מוטציית התקה ע"ש רוברטסוניין


במאמר הקודם הוצגה מטוציית התקה הדדית. במאמר זה מוסבר על סוג נוסף של התקה - התקה ע"ש רוברטסוניין.

מערכת abiliko פיגור שכלי 28.03.10

התקה ע"ש רוברטסוניין?

א. מהי התקה ע"ש רוברטסוניין? | ב. כרומוזומים אקרוצנטרים  | ג. מהי התקה דיצנטרית ע"ש רוברטסוניין? | ד. מהי התקה הומולוגית ע"ש רוברטסוניין? | ה. כיצד נוצרת התקה ע"ש רוברטסוניין? | ו. מקור ההיווצרות וזמנה | ז. ההשפעה על הנשאים והצאצאים?

במאמר הקודם, התמקדנו במוטציית התקה הדדית, ובמאמר זה נתמקד בסוג מיוחד - התקה ע"ש רוברטסוניין. לסוג זה יש השפעה על בריאות הנשא וצאצאיו. התקה ע"ש רוברטסוניין היא הסטייה הכרומוזומלית השכיחה ביותר (1:1000) בקרב הגזע האנושי כסטייה עם תבניתיות שחוזרת על עצמה. התקה הדדית אומנם שכיחה יותר, אך לא נמצאה תבניתיות החוזרת על עצמה מלבד במקרים של (22:11)T.

א. מהי התקה ע"ש רוברטסוניין?

באופן כללי, במוטציית התקה מקטע של כרומוזום נשבר ומתחבר לכרומוזום אחר. בהתקה הדדית (reciprocal translocation) מתרחשת החלפה של מקטעים בין שני כרומוזומים לא הומולוגיים, לא בני אותו זוג. מטוציית התקהמקטע אחד או יותר מכרומוזום אחד מתחברים לכרומוזום שני, שאינו בן זוגו, ומאידך מקטע אחד או יותר מהכרומוזום השני מתחברים בדיוק בנקודות השבירה של הכרומוזום הראשון. הקטעים שמתחלפים לא חייבים להיות בסדר גודל זהה. מוטציית התקה הדדית יכולה להיות בלתי מאוזנת (unbalanced), אם בתא נוצר חוסר או עודף של חומר גנטי או מאוזנת (balanced), אם בתא לא נוצר חוסר או עודף (ראה באיור משמאלהתקה הדדית מאוזנת בין הכרומוזומים 5-8)..

התקה ע"ש רוברטסוניין (robertsonian translocation), היא החלפת הזרועות הקצרות של כרומוזומים אקרוצנטרים, כולם או רובם בזרועות הארוכות. חשוב להדגיש, התקה ע"ש רוברטסוניין מוגבלת רק לכרומוזומים אקרוצנטרים: 13, 14, 15, 21, 22.

ב. כרומוזומים אקרוצנטרים

לצורך ההסבר הודות התקה ע"ש רוברטסוניין אי-אפשר מבלי הסבר על כרומוזומים אקרוצנטרים (acrocentric chromosomes). במרבית הכרומוזומים הצנטרומר מצוי במרכז או קרוב למרכז אך ישנם כרומוזומים אקרוצנטרים: 13, 14, 15, 21, 22, שהצנטרומר שלהם קרוב לקצה הכרומוזום באופן שהכרומוזום מתחלק לזרוע ארוכה מאוד וזרוע קצרה מאוד (זהה את הכרומוזומים האקרוצנטרים בקריוטיפ).

ולא רק זאת אלא, שהזרוע הקצרה מכילה מעט מאוד מידע גנטי חיוני, בעיקר דנ"א לוויאני (satellites) וגנים האחראים לייצור רנ"א ריבוזומי (stalks). דנ"א לוויאני (sa) הם רצפים של דנ"א החוזרים על עצמם, והוא מפוזר על פני הגינום האנושי, על פני כרומוזום 1, 9, 16 ו-Y וכן על הזרועות הקצרות של כרומוזומים אקרוצנטרים ואף וקרוב לצנטרומרים. ניתן לומר, שרצפים אילו הם "רצפים הומולוגיים" ובמקרה של אובדנם, קטעים הומולוגיים אחרים יבצעו את משימתם בהצלחה.

אם בקריוטיפ בו אנו מסתכלים לאיתור סטיות כרומוזומליות, חסר בן זוג של כרומוזום אקרוצנטרי, ומאידך מתגלה כרומוזום מטאצנטרי המורכב משתי זרועות ארוכות של שני כרומוזומים אקרוצנטריים שונים, הרי לפנינו התקה רוברטסונית מאוזנת. ראה קריוטיפ  של נשאית עם התקה רוברטסונית מאוזנת בין כרומוזום 13 לכרומוזום 14. שים לב, למרות שבתא מצויים 45 כרומוזומים במקום 46, הרי כל החומר הגנטי החיוני מצוי ולכן היא נקראת התקה מאוזנת ע"ש רוברטסוניין.  לצורך ההמחשה ראה איור המדגים התקה מאוזנת והתקה בלתי מאוזנת בין כרומוזום 21 לכרומוזום 14.

ג. מהי התקה דיצנטרית ע"ש רוברטסוניין?

כאמור, בהתקה ע"ש רוברטסוניין, זרוע ארוכה של כרומוזום אקרוצנטרי תופס את מקומה של הזרוע הקצרה בכרומוזום אקרוצנטרי אחר. התחברותם של שני הזרועות מתרחשת בצנטרומר  (centric fusion). גם הזרוע הקצרה מתחברת לזרוע הקצרה של הכרומוזום השני באזור הצנטרומר. במיעוט מן המקרים שתי הזרועות הארוכות מתחברות בצנטרומר אחד תוך אובדן מוחלט של הזרועות הקצרים. במרבית המקרים נוצר כרומוזום עם חלק מהזרועות הקצרות ושני צנטרומרים (די-צנרטי, dicentric). ראה כרומוזום דיצנטרי בתצלום. ראה באיור היווצרות כרומוזום דיצנטרי ולידו כרומוזום ללא צנטרומר, שאובד במהלך חלוקת התא. שים לב הטבעות מיצגות צנטרומים. בקריוטיפ בו נמצא כרומוזום הבנוי משתי זרועות ארוכות של כרומוזמים אקרוצנטרים ושני צנטרומרים יצוין שמדובר בהתקה דיצנטרית ע"ש רוברטסוניין, כפי שנראה בהמשך.

הגדל תמונההקריוטיפ משמאל (הגדל תמונה) הבא מציג התקה דיצנטרית ע"ש רוברטסוניין. שים לב לכרומזומים 13 ו-14. שים לב, קרטיופ זה שייך לזכר הנושא טריזומיה 13, שלושה עותקים של כרומוזום 13. טריזומיה 13 היא סטייה כרומוזומלית חמורה, קטלנית, המובילות בדרך כלל למוות בילדות המוקדמת, לעיתים קרובות בשנה הראשונה. מרבית ההתעברויות עם טריזומיה 13 מסתיימת בהפלה מוקדמת. מוטציה כרומוזומלית זאת מיוצגת באופן הבא: 46, XY, +13, dic(13;14)(p11.2;p11.2)
 
ההסבר:
46 - מייצג את מספר הכרומוזומים. למרות שמדובר בטריזומיה מצויים 46 כרומוזומים ולא 47.
XY - מייצג כרומוזומים של המין. מדובר בקריוטיפ של זכר.
13+ - מייצג כרומזום 13 עודף, טריזומיה 13. 
(14;13)dic - מייצג התקה דיצנטרית ע"ש רוברטסוניין, שתוצאותיה כרומוזום עם שני צנטרומרים (di-centromere) ושתי זרועות ארוכות של כרומוזומים אקוצנטרים 13 ו-14.
(p11.2;p11.2) - נקודת השבירה בזרוע הקצרה של כרומוזום 13 מיוצגת ע"י p11.2 הראשון ואילו p11.2 השני מייצג את נקודת השבירה בזרוע הקצרה של כרומוזום 14.

ד. מהי התקה הומולוגית ע"ש רוברטסוניין?

במרבית המקרים התקה ע"ש רוברטסוניין מתרחשת בין כרומוזומים שאינם הומולוגים. במקרים נדירים ביותר מתרחשת התקה בין שני כרומוזומים אקרוצנטרים הומולוגים, לדוגמא (לדוגמא, 21:21 או 14:14). בכל מקום שלא מצוין סוג ההתקה ע"ש רוברטסוניין הכוונה היא להתקה שאינה הומולוגית, אלא אם צוין אחרת. בעקבות התקה הומולוגית ע"ש רוברטסוניין נוצר כרומוזום המורכב משתי זרועות זהות המחוברות לצנטרומר אחד. כרומוזום זה מכונה, בטעות יש לומר, איזוכרומוזום (isochromosome, isochrome). רק מקצתם של האיזוכרומוזומים הם באמת תוצאה של התקה הומולוגית. מרביתם הם תוצאה של אובדן זרוע אחת, והתחברות שתי כרומטידות הטרולוגיות (heterologous chromatids) במהלך שיחלוף או כרומטידה הומלוגית במהלך חלוקת התא, ועל כן הם מיוצגים באופן הבא: dup(21q)  או i(21q). התקה ע"ש רוברטסוניין הומולוגית אמיתית היא נדירה ביותר ומקורה בשלב של התרבות תאי המוצא של תאי-הרבייה או בשלב שלאחר ההפריה.
הסבירות שנשאית של איזוכרומוזום dup(21q) או התקה ע"ש רוברטסוניין אמיתית t(21q:21q) תלד ילד עם טריזומיה 21 (תסמונת דאון) הוא 100%, שאר ההריונות יסתיימו בהפלה טבעית, מכוון שהעובר יכיל מונוזומיה 21.

ה. כיצד נוצרת התקה ע"ש רוברטסוניין?

כאמור בפרקים הקודמים, התקה ע"ש רוברטסוניין (robertsonian translocation) נוצרת, כאשר מתבצעת החלפת מקום הדדית של זרועות קצרות של כרומוזומים אקרוצנטריים בזרועות הארוכות. נקודות השבירה מתרחשת בזרועות הקצרות ושתי הזרועות מתנתקות מהכרומוזומים המקוריים ומתחברות אחת לשניה, אך הן אובדות במהלך המיוזה. שתי הזרועות הארוכות של הכרומוזומים האקרוצנטרים מתאחות בצנטרומטר ויוצרות כרומוזום מיוחד. הקטעים הדומים על פני הזרוע הקצרה בכרומוזומים האקרוצנרטיים מהווים מבחינה מסוימת קטעים הומולוגיים ואולי הם אילו המהווים את הסיבה להתקה (בדומה לשחלוף בכרומוזומים הומולוגיים). מרבית ההתקות ע"ש רוברטסוניין שאינן הומולוגיות מקורן מהאם, מה שמרמז על מנגנון היווצרות מיוחד ומעורר מחשבות.

ב-85% מהמקרים נמצאו נקודות שבירה באזורים דומים זרוע הקצרה. ועל כן נהוג לחלק את התקה ע"ש רוברטסוניין לשתי קבוצות: קבוצת השכיחים T(14q:21q) ו- T(13q:14q) וקבוצת הנדירים (השאר 15%). בקבוצת הנדירים נמצא שונות רבה במיקום נקודות השבירה. במחצית מן המקרים התקה ע"ש רוברטסוניין היא מחודשת. יתר על כן, ב-95% מן המקרים שבקבוצת השכיחים היא נוצרה בצורה בלתי אקראית במהלך מיוזה של יצירת הביצית. הקביעה של מקור המוטציה (אבהית או אימהית) וזמנה (מיוזה או מיטוזה) הינה חשובה להבנת המנגנון ליצירת ההתקה.

ו. מקור ההיווצרות וזמנה

במרבית המקרים מקורה של התקה ע"ש רוברטסוניין מאי-הפרדה אצל האם. 69% מההתקות הן מחודשות ורובן מתרחשות במהלך המיוזה הראשונה ומעוטן במהלך המיוזה השניה. המיוזה השניה בבצית האישה נשלמת העת ההפריה. ראה את המאמר "יצירת תאי ביצית".

אין ספק, שהתקה ע"ש רוברטסוניין מתרחש בין השאר בגלל שיבוש במהלך הפרדת הכרומוזומים במיוזה הראשונה והפרדת הכרומטידות במהלך ההפרדה השניה. אך, אין ביטחון, שהשיבוש העיקרי מתרחש דווקא במנגנון ההפרדה, בגלל הזדקנות השחלה ופגיעה במנגנון ההפרדה. העדויות המצטברות במחקרים העכשוויים מוכיחים, שבחלק מן המקרים, מקור השיבוש הוא במהלך הפרופאזה, בשלב השחלוף והימשכה במיוזה הראשונה והשניה (התבונן באיור המוקפץ והשכל) . הזרועות הקצרות של הכרומוזומים האקרוצנטרים נושאים את הגנים המקודדים לרנ"א ריבוזומי (rRNA) הם מובאים לסמיכות קרובה לאחר השכפול ובשלב מוקדם של המיוזה הראשונה כדי לייצר את הגרעינון וכך הם נשארים לאורך כל המיוזה הראשונה. מקום השבירה מתרחש בזרועות הקצרות ובעת האיחוי נוצר כרומוזום דיצנטרי.

מכוון, שמרבית ההתקות ע"ש רוברטסוניין מקורן באם, אזי השיבוש מתחיל בעת יצירת הביציות, כשהאשה ברחם אימה, וממשיך עם הבשלת הביצית בגיל הבגרות. עובדות אילו עומדות בסתירה ליחס הישיר הקיים בין עליית גיל האישה לעלייה בשכיחות ההתקות ובעקבותיהן לעליה בשכיחות הטריזומיה מתוך סך ההתעברויות. אחת התשובות לסתירה זו היא אולי הממצא החדש הטוען, שחלק מן הביציות נוצרות מתאי מוצא, בדומה לגבר, בגיל הבגרות המינית, ולא רק בשלב העוברי של הנקבה. ראו טענה זו שפורסמה בעיתון נטצ'ר.

ז. ההשפעה של התקה ע"ש רובורטסוניין על הצאצאים?

בהתקה ע"ש רוברטסוניין אובד לפחות חלק מן הזרועות הקצרות. לאובדן זה אין השפעה על בריאות האדם ותפקודו, שכן זרועות קצרות של כרומוזומים אקרוצנטרים מכילות מידע גנטי המצוי גם במקומות אחרים בגינום האנושי. רק במקרים מועטים בהם לנשא של התקה ע"ש רוברטסוניין ולו  דיסומיה חד-הורית (כרומוזומים הומולוגיים מאותו הורה) עלולה להיות השפעה שלילית על התפתחותו ובריאותו. בדומה להתקה הדדית, הנשאים של התקה מאוזנת ע"ש רוברטסוניין, עלולים להוריש לילדיהם את המוטציה בצורה בלתי מאוזנת בעת חלוקת הכרומוזומים במהלך המיוזה. ראה באיור כיצד הורה נשא של התקה ע"ש רוברטסוניין עלול ללדת ילד עם תסמונת דאון.

התבוננות באיור מבהירה מדוע נשא העתקה עלול עלול ללדת צאצא עם טריזומיה. שים מדוע הפריון של נשא העתקה  נפגע - מספר רב של התעברויות לא ימשיכו ויסתיימו בהפלה טבעית . החלק הימני מציג מנגנון היחלצות מטריזומיה וממונוזמיה. ההיחלצות אומנם מצילה מטריזומיה, אך יוצרת דיסומיה חד-הורית, שעלולה לגרום לבעיות בריאותיות ואפילו הולדת צאצאים עם מוגבלויות  שכליות.

סיכוייה של אישה עם התקה ע"ש רוברטסוניין בה מעורב כרומוזום 21 ללדת ילד עם תסמונת דאון הוא 10% עד 14%. הסיכויים של נשא התקה לא הומולוגית ע"ש רוברטסוניין לשאת דיסומיה חד-הורית הוא 0.6% עד 0.9%, אך הסיכויים עולים ל-66% אם הוא נושא התקה הומולוגית ע"ש רוברטסוניין.

מאמרים נוספים בתורשה וגנטיקה

 
 

תאריך עדכון: ‏יום ראשון, 7 בדצמבר ‏2008





תגובות

יש להתחבר לאתר על מנת להוסיף תגובה חדשה

אין תגובות לכתבה
למעלה