פנילקטונוריה (PKU)מאפיינים ומידע כללי

א. מהי פנילקטונוריה (phenylketonuria)? | ב. שכיחות ההפרעה | ג. מהן שיטות המיון של פנילקטונוריה? | ד. מהם המאפיינים של פנילקטונוריה והשלכותיהם? | ה. מהו מהלך ההפרעה? | ו. מילות מפתח לחיפוש באינטרנט | ז. אתרים מומלצים באנגלית

א. מהי פנילקטונוריה (phenylketonuria)?

פֶנִילְקֶטוֹנוּרְיָה היא הפרעה מטבולית-תורשתית, שמאפייניה: אי-סבילות לתזונה של חומצת-אמינו חיונית פֵנִיל-אַלַנִין, הצטברות תמידית של החומצה בנוזלי הגוף (יתר-פניל-אלנין), וגם פיגור שכלי קשה, בהיעדר טיפול הולם ביילוד, עקב היחשפות מערכת העצבים המרכזית לרמות פניל-אלנין גבוהות, וסיבתה פגם בחילוף החומרים של הפניל-אלנין בגלל חסר באנזים פניל-אלנין הידרוקסילאז או בקופקטור טיטרה-הידרו-ביופטרין.

במדינות רבות ובכללן ישראל, מתבצעת סריקת יילודים לאיתור פֶנִילְקֶטוֹנוּרְיָה, ומרבית היילודים, המאותרים והמטופלים באמצעות טיפול תזונתי מותאם, שעיקרו תזונה דלת פניל-אלנין (כיום ניתנת במקרים מסויימים גם התרופה KUVAN), מתפתחים היטב מבחינה שכלית, גופנית וחברתית. נשים כמו גם גברים מסוגלות להעמיד צאצאים, אך העובר עלול ללקות בתסמונת פנילקטונוריה אימהית אם הוא ייחשף לרמות גבוהות של פניל-אלנין שמקורם באם. תופעת הפנילקטונוריה מאתגרת את הביולוגיה המולקולרית, המעמידה תכונות מסוימות וכלליות של החי על המבנה המולקולרי של תרכובות מסוימות. עד כה לא נמצא הסבר משכנע לשונות בהתבטאות המוטציות (בפינוטיפ) למרות זהות מוחלטת במוטציות (בגינוטיפ) בקרב חולים בפנילקטונוריה.

פניל-אלנין (phenylalanine) נמנית על עשר חומצות-אמינו חיוניות, שאין לגוף האדם מנגנונים ביוכימיים ליצירתן, ולכן הוא חייב לקבלן במזונו. הפניל-אלנין חיונית כמו שאר החומצות-אמינו לבניית חלבונים ולחומר מוצא לתרכובות חשובות לגוף. היא בין הבודדות המסוגלות לעבור את מחיצת דם-מוח (Blood brain barrier) שהיא קרום חדיר למחצה, עשויה משכבה כפולה של תאים, המונעת מחומרים מסוימים הנישאים בזרם הדם לחדור אל רקמות המוח, ובכך להשפיע על פעילותו. פניל-אלנין (Phe) מצויה בשפע במוצרי בשר וחלב, והאדם בד"כ מקבלה בכמות עודפת בתזונה רגילה. הגוף צורך את הנחוץ לו ואת השאר הוא הופך לחומצת-אמינו טירוזין (ראה תמונה למטה) באמצעות אנזים פניל-אלנין הידרוקסילאז (Phenyalanine-4-hydroxylase, PAH) וקופקטור טיטרה-הידרו-ביופטרין (tetrahydrobiopterine, BH4).

מכוון שריכוז גבוה של חומצת-אמינו פניל-אלנין רעיל למערכת העצבים המרכזית ואף גורם לנזקים חמורים ובלתי הפיכים למוח במהלך התפתחותו (וכנראה גם אח"כ) הרי הגוף נזקק למנגנון יעיל לשמירה על רמה נמוכה שלו בדם ולסילוק עודפיו. ואכן, כפי שנאמר למעלה, בגוף קיים מנגנון, שעיקרו האנזים פניל-אלנין הידרוקסילאז (PAH), שהוא מולקולת חלבון המכילה ברזל, מיוצרת ופועלת בתאי-הכבד ותפקידה לזרז הפיכה של פניל-אלנין עודפת לטירוזין (ראה שוב את התמונה למעלה). מחסור אנזים PAH, גורם לעליה בריכוז פניל-אלנין בדם והפעלת המנגנון המשני, הצדדי. המנגנון המשני הופך את הפניל-אלנין לקטונים כמו חומצת פניל-פירובית ותוצרים אחרים  (ראה תמונה משמאל).

כאמור, יצירת טירוזין מפניל-אלנין מתבצעת בסיוע האנזים PAH וקופקטור  BH4.  חסר בקופקטור  BH4 אף הוא גורם לפנילקטונוריה, מעוט בטירוזין ולקשת רחבה של הפרעות נוירולוגיות. ה-FDA אישר את התרופה Kuvan, לחולים שחסר להם קופקטור BH4. קובאן ובשמו המקצועי הוא sapropterin dihydrochloride היא תחליף סינטטי של קופקטור  BH4. מחקרים מראים כי שימוש בתרופה מוריד את רמת הפנילאלנין בגוף בכ-30% לשליש מחולי פנילקטונוריה. קובאן מאפשרת לחולים בפנילקטונוריה ליהנות ממיני מזונות רבים יותר מהמותרים להם היום, וזו יכולה להיות הקלה משמעותית. תרופה זו  מצויה בסל התרופות, החל מתאריך 23 לינואר 2011 (ראה חוזר המנהל הכללי 4/11).

ב. שכיחות ההפרעה

פנילקטונוריה היא השכיחה ביותר בקרב הפרעות חילוף-חומרים של חומצות-אמינו. השכיחות של חולים בפנילקטונוריה בקרב האוכלוסייה העולמית היא 1:25,000 (40 למיליון בני אדם) בקירוב, אבל שכיחות התרחשותה היא 1:2,857 (350 מקרים למיליון בני אדם) לידות חיות. השכיחות של פיגור שכלי מחמת פנילקטונוריה בקרב חוסים במוסדות נע בין 0.4% לאחוז אחד.

אחר מיסוד סקירת יילודים לאיתור פנילקטונוריה השכיחות של פיגור שכלי מחמת פנילקטונוריה בקרב האוכלוסייה העולמית ירדה לאחד למיליון, בד בבד השכיחות של פיגור שכלי בקרב חולי פנילקטונוריה ירד לאחוז אחד בלבד.

לא נמצאו הבדלים בשכיחות שלה בין המינים. אבל נמצאו הבדלים גדולים בין הגזעים. פנילקטונוריה שכיחה יותר בקרב הגזע הלבן (1:8,000) והאסייתי ונדירה בגזע השחור (1:50,000).

שכיחות המחלה משתנה מאוכלוסייה לאוכלוסייה. השכיחות הגבוה ביותר בעולם, קרוב ל-1:2,600 לידות חיות, מצויה בטורקיה, מתוכם 15% מחמת חסר BH4. שכיחות הנשאים שם היא 1:26. שכיחות גבוהה מדווחת גם מצפון וממזרח אירופה. השכיחות באירלנד 1:4,500 כאשר שכיחות הנשאים שם היא 1:33. השכיחות באסטוניה 1:8,090 ואילו שכיחות נמוכה יותר מדווחת מיוגוסלביה 1:25,042 לידות חיות. שכיחות נמוכה במיוחד מדווחת מיפן 1:143,000 כאשר שכיחות הנשאים שם היא 1:200. שכיחות נמוכה ביותר מדווחת מפינלנד 1:200,000 בקירוב. בערב הסעודית 66% ממקרי יתר-פניל-אלנין הם מחמת חסר BH4. בארה"ב השכיחות של פנילקטונוריה היא 1:15,000 לידות חיות (שכיחות גבוה יותר בקרב הגזע הלבן). השכיחות של חסר BH4 היא אחד למיליון והוא מהווה 1.5-2% ממקרי הפנילקטונוריה בארה"ב.

השכיחות הנפוצה בישראל היא 1:10,000 לידות חיות בקירוב וללא ערביי השטחים היא 1:15,000 בדומה לארה"ב. ב-1997 נולדו 13 ילדים עם פנילקטונוריה. קרוב ל-350 חולי פנילקטונוריה רשומים (חציים יהודים וחציים ערבים) במכון להתפתחות הילד ומתוכם 150 נמצאים במעקב. במוסדות בישראל מצויים 15 חוסים עם פנילקטונוריה. שכיחות גבוהה מצוייה בקרב העדה התמנית בישראל שעלו מהעיר צנעה (1:5,000). בקרב העדה האשכנזית השכיחות היא 1:200,000 (השכיחות הנמוכה ביותר בעולם) ושכיחות הנשאים היא 1:225.

ג. מהן שיטות המיון של פנילקטונוריה?

בשיטת המיון הנוכחית נהוג למיין את הפנילקטונוריה באמצעות ערכי פניל-אלנין בפלסמת הדם ולפי דרגת הסבילות של החולים לפניל-אלנין תוך שמירה על רמת בטוחה של 5 מ"ג% פניל-אלנין ומטה. שיטה זאת באה לסייע לרופא להגדיר ולאפיין את החולה לפי דרגות הסבילות שלו לפניל-אלנין שכן הפסקת הדיאטה והעמסת פניל-אלנין אינן נהוגות כיום על ידי הרופאים.

• פנילקטונוריה טיפוסית (Classic PKU) מאופיינת ברמות גבוהות של פניל-אלנין מעל 10 מ"ג% (בד"כ מעל 16 מ"ג%) ורמת הסבילות לפניל-אלנין היא קצובה יומית של 250 עד 350 מ"ג פניל-אלנין. לחולים אילו חסר מוחלט או כמעט מוחלט של PAH ובלא טיפול מרבית החולים יסבלו מפיגור שכלי קשה.
• פנילקטונוריה בינונית (Moderate PKU) מאופיינת ברמות גבוהות של פניל-אלנין מעל 10 מ"ג% ורמת הסבילות לפניל-אלנין היא קצובה יומית של 350 עד 400 מ"ג פניל-אלנין.
• פנילקטונוריה קלה (Mild PKU) מאופיינת ברמות גבוהות של פניל-אלנין מעל 10 מ"ג% ורמת הסבילות לפניל-אלנין היא קצובה יומית של 400 עד 600 מ"ג פניל-אלנין.
• הפרעת יתר-פניל-אלנין קלה (Mild Hyperphenylalaninemia או non-PKU HPA) מאופיינת ברמות גבוהות של פניל-אלנין 2 עד 10 מ"ג% בתזונה רגילה, אבל בשונה מפנילקטונוריה אין היא מאופיינת בפיגור שכלי ואין צורך בהגבלות בתזונה. ובכל זאת קיים סיכון, אומנם הרבה יותר קטן, להתפתחות שכלית לקויה בהיעדר טיפול.
•  פנילקטונוריה לא טיפוסית (קשה) (Malignant PKU) מקורה בחסר קופקטור טיטרה-הידרו-ביופטרין (BH4) והיא עלולה להסתיים בפיגור שכלי ומוות בגיל צעיר למרות מאמצי הטיפול. לבני אדם עם חסר BH4 יש הרבה יותר בעיות נוירולוגיות ניכרות שאינן נמנעות בעקבות תזונה דלת פניל-אלנין. השימוש במונח Malignant PKU נזנח בעקבות ההצלחות באבחון ובטיפול המונע.
•  פנילקטונוריה אימהית (Maternal PKU) היא הפרעה התפתחותית קשה עם פיגור שכלי המופיעה אצל צאצא לאם עם פנילקטונוריה הנחשף בתקופה העוברית לריכוז גבוהה של פניל-אלנין בדם אמו.

ד. מהם המאפיינים של פנילקטונוריה והשלכותיהם?

מרבית הילדים נראים רגילים ובריאים בלידתם, מלבד מקרים של חסר באנזים PTPS חריף בו היילודים נולדים טרם זמנם ובמשקל ונמוך. בקרב חולים עם חסר בקופקטור BH4 אולי יהיה אפשר להבחין בדילול פיגמנטים בשיער ובעור הבולט במיוחד בקרב אוכלוסיות כהי עור ואסיאתים.

התסמינים המצוינים בהמשך נצפו בעבר בקרב חוסים עם פנילקטונוריה או בקרב חולים שלא אותרו עקב תקלה בסריקת היילודים. חלק מהתסמינים של המחלה מתגלים בחודש השלישי עד החמישי.

הסימנים בעור:

• עור ושיער בהיר בגלל יצור מופחת של הפיגמנט מלאנין. בקרב חולים עם חסר BH4 נצפה שיער אדום;
• פריחה בעור הדומה לאקזמה הכוללת דלקת אלרגתית בעקבות הפרשה של קטונים (atopic dermatitis);
• רגישות לאור שמש (photosensitivity) - פריחה אדומה או ורודה בעור בעקבות חשיפה לאור השמש. התסמינים יכולים לכלול אבעבועות וכתמים מקושקשים. הסיבה מחסור בויטמין ביוטין מקומפלקס B. רמות גבוהות של פניל-אלנין מדכא חילוף חומרים של ויטמין זה;
• עליה בשיעור זיהומים מוגלתיים (pyogenic infections);
• עליה בשיעור של קרניות עדינות במוצא השיער, בצד האחורי של הזרועות, העכוזים וקידמת הירכיים (keratosis pilaris);
• הפחתה בשיעור השומות בעלות פיגמנטים (pigmented nevi);
• טרשת רקמות חבור של העור (Sclerodermalike plaques) - מחלה הגורמת להתקשות והתכווצות העור.

סימנים נוספים:

• פיגור שכלי קשה מתחת ל-30 נקודות מנת משכל;
• מיקרוצפליה (68%);
• התקפי כפיון (50%);
• הפרעות התנהגות חריפות כדוגמת פגיעה עצמית, היפראקטיביות קיצונית, והתקפים פסיכוטיים;
• גילויים של הפרעות בעצבים ובסיבים האחראים על בקרה ושליטה של התנועה כדוגמת פרקינסון (Extrapyramidal manifestations);
• ריח גוף ושתן מצחין בשל עליה בריכוז החומצה פניל-אצטית בנוזלי הגוף (musty oder, mousy order);
• אי-תקינות בעיניים כמו תת-פיגמנטציה בקשתית העין.

התסמינים של פנילקטונוריה מחמת חסר BH4 חריף: פיגור שכלי, כפיון, הפרעות במתח שרירים וביציבה, ישנוניות, אי-שקט, רגזנות, תנועות לא רגילות, היפרתרמיה ללא דלקת חוזרת ונשנית, ריור יתר וקשיי בליעה. מיקרוצפליה שכיחה בגין חסר באנזימים PTPS ו-DHPR. במצבי חסר קלים של BH4 אין סימנים קליניים.

שינויים אצל מתבגרים ובוגרים בגין רמת פניל-אלנין גבוה בדם יכולים להיות אקוטיים או כרוניים. השינויים הכרוניים הם נוירו-פסיכולוגיים הכוללים הידרדרות בביצועים קוגניטיביים ובמיומנויות מוטוריות. אצל המתבגרים ובוגרים שטיפולם הופסק בילדות נמצאו בבדיקת MRI שינויים מבניים במוח (דמליאנאציה). לפעמים גם נמצא ירידה מנת המשכל של עשר נקודות. גם אצל מבוגרים ייתכנו ליקויים נוירולוגיים בעקבות הפסקת הטיפול התזונתי. חולים מטופלים חווים שינויים קלים בביצועים בקשב ובהתנהגות כאשר רמת פניל-אנלין עולה מעל שש מג"%. השינויים האקוטיים הם נוירו-פיזיולוגיים הפיכים כמו פגיעה בייצור מעבירים עצביים ויכולים להשתקף בשינויים אלקטרו-אנצפלוגרפים (הפעילות החשמלית של המוח).

ה. מהו מהלך ההפרעה?

פנילקטונוריה נחשבת אומנם למחלת חסר מטבולית אך היא נחשבת גם למחלת אגירה שסימניה הקליניים אינם מתגלים בעת הלידה, אדרבא מרבית הילדים נראים רגילים ובריאים בלידתם. עודפי פניל-אלנין מסולקים מדם העובר באמצעות גוף האם והתינוק בד"כ נולד ללא אירועים מיוחדים בזמן הלידה ובלידה (מלבד מקרים של חסר PTPS חריף בו היילודים נולדים טרם זמנם ובמשקל ונמוך). רמת הפניל-אלנין בדם מתחילה לעלות ימים מספר לאחר ניתוק המערכת המשותפת אם-עובר בעת הלידה בגלל המחסור באנזים או בקופקטור. הצטברות תמידית גורמת לריכוזים גבוהים-יחסית של פניל-אלנין בנוזל-המוח והשדרה, ונזק ממשי למוח נגרם רק בגיל של מספר שבועות. בד-בבד לעליה בריכוז הפניל-אלנין בנוזלי הגוף נוצר חסר בטירוזין ותוצריה. אחד מהם הוא הצבען (הפיגמנט) הכהה מלנין, הצבען שמקנה גוון כהה לשער, לעור ולקשתית-העין.

הפניל-אלנין ממשיכה להצטבר, ובאין המנגנון העיקרי להפיכתה לטירוזין, המנגנון המשני לפירוק הפניל-אלנין מתחיל לפעול ביתר עוצמה באמצעות יצירת קטונים - חומצה פניל-פירובית ותוצריה (ראה תמונה). הכבד אינו מסוגל לפרק ולסלק כמות כה גדולה של קטונים של חומצה פניל-פירובית וחומצות אחרות שהן תוצריו ולכן מתחילה דליפה של החומצות לשתן (קטונוריה) ולנוזלי גוף אחרים. קרוב לגרם אחד של חומצה פניל-פירובית (phenylpyruvic acid) מופרשת מהשתן יחד עם החומצה פניל-אצטית. החומצה פניל-אצטית היא זאת המעניקה את הריח המעופש, המצחין לזיעה ולשתן של החולה.

ללא טיפול תזונתי מערכת העצבים המרכזית ממשיכה להיחשף לריכוז גבוה וקבוע של פניל-אלנין ולהינזק. התסמינים לנזקים הבלתי הפיכים למוח מופעים בגיל 3 עד 6 חודשים מעת הלידה. התסמינים כוללים: אדישות, איבוד העניין בסביבה, קשיי האכלה (הנקה, בליעה), ריור יתר, הקאות, רגיזות יתר, אקזימה וריח גוף מצחין. תוך שנה מעת הלידה נגרם נזק קשה וללא תקנה למערכת העצבים המרכזית. מלבד פיגור שכלי קשה, עלולה להתפתח מיקרוצפליה (קטנות גולגולת) ובמקרים רבים התקפי כפיון (אפילפסיה), ובאחוז גבוה מקרב החולים מתגלים אא"ג (EEG) גלי מוח חריגים שאופייניים למחלה זו וחולשת שרירים מתקדמת.

ו. מילות מפתח לחיפוש באינטרנט

Imbecillitas Phenylpyruvica , PKU, Malignant PKU, Maternal PKU, Folling disease, Folling's disease, hyperphenylalaninemia type I, phenylpyruvic oligophrenia
phenylalanine, phenylpyruvic acid, phenylacetic acid, phenylalanine ammonia lyase,
TH4, TH2, THB, BHB, Sapropterin dihydrochloride), Kuvan

ז. אתרים מומלצים באנגלית

1. Emedicine - Phenylketonuria
2. Emedicine - מאמר נוסף
3. pahdb - Information about the PAH mutations database
4. Emedicine - Tetrahydrobiopterin Deficiency
5. KUNAN