תסמונת רט - גנטיקה ותורשה

א. מה גורם לתסמונת רט? | ב. מה גורם למחסור בחלבון MeCP2? | ג. מהם הסיכויים ללדת ילדה שניה עם תסמונת רט? | ד. האם קיימת בדיקה טרום לידה לאיתור תסמונת רט?

תסמונת רט היא הפרעה נוירו-התפתחותית נדירה בעיקר אצל בנות, המאופיינת בעיקר בפגיעה פסיכו-מוטורית וקוגניטיבית קשה ומקיפה, וסיבתה ב-91% מן המקרים מוטציה בגן MECP2 המצוי על כרומוזום X. הקשר בין הגן MECP2 לבין תסמונת רט התגלה בשנת 1999 על ידי חוקרת ישראלית צעירה, רות אמיר, במהלך עבודתה במעבדת המחקר, בראשותה של ד"ר הודא זוגאבי, בביילור טקסס. החלבון MeCP2 על שתי גרסאותיו: אלפא וביתא, אחראי על ויסות יצירת חלבונים אחרים - דיכוי יצירתם. תסמונת רט היא הראשונה מבין ההפרעות הגנטיות בבני אדם, שיוחס לה התופעה המיוחדת של שיבוש בגן מווסת.

א. מה גורם לתסמונת רט?

כ-80% מן המקרים של תסמונת רט נגרמים בוודאות בגלל הפרעה ביצור החלבון (methyl cytosine binding protein 2) MeCP2 בתאי המוח. שאר המקרים נחקרים לאחרונה ולפחות לגבי 15% מהם ידוע כבר היום שאכן ישנה הפרעה בגן MECP2 הנובעת מחסר גדול בגן (Pronounced Meck-Pea-Two) MECP2 , שאינו מזוהה בבדיקת רצף מקודד שגרתית.

הגוף מייצר כ-50,000 חלבונים שונים בתוך התאים והם מהווים חלק ממבנה התא ונוטלים חלק בתהליכי הרכבה ופרוק של החומרים בתא ובתהליכי הוויסות, הבקרה וההתבטאות של הגנים. חלבון MeCP2 מהווה חלבון מווסת התפתחות ובנוסף, הוא פעיל כחלבון בקרת תעתוק (יצירת רנ"א ראשוני על פי תבנית דנ"א) בתוך גרעין התא.

חלבון MeCP2 כחלבון בקרה משמש חלבון דכאן בתהליך התעתוק. הוא מורה לגנים אחרים לעכב ולהפסיק את ייצור החלבונים הייחודים להם. מחסור בדכאן זה גורם לגנים להמשיך ולייצר את החלבונים הייחודים להם ללא הפסקה, בכמויות גדולות ובשלבים לא מתאימים ולכן מחסורו גורם לנזקים חמורים במהלך התפתחות מערכת העצבים המרכזית. חלבון MeCP2 כחלבון בקרת תעתוק מיוצר בכל הרקמות על כן, הוא נחשב לחלבון גלובלי. אבל, למרבה ההפתעה, סימני המחסור ניכרים במיוחד במערכת העצבים המרכזית ואילו ברקמות האחרות מחסורו אינו ניכר. כנראה שחלבונים חליפיים מבצעים בהצלחה את תפקידיו ברקמות אילו מה שאין כן במערכת העצבים המרכזית. לחלופין, אולי מערכת העצבים המרכזית רגישה במיוחד למינון מדויק של חלבון זה ולכן הנזק ניכר יותר במהלך ההתפתחות. חלק מהמחקר היום מתרכז בזיהוי הגנים הספציפיים, אשר את ביטוים מדכא MECP2, והנטייה היום היא דווקא לחשוב שמדובר במספר קטן של גנים כאלה ולא באפקט מאוד נרחב.

נמצא שאחד הגנים המושפעים ממנו הוא הגן האחראי ליצור החלבון brain-derived neurotrophic factor (BDNF). חסר בחלבון MeCP2 גורם לחסר בחלבון BDNF חלבון חשוב ביותר להתפתחות המוח. החוקרים מצאו עוד חלבונים המושפעים על ידי MeCP2 כולל DLX1, FXYD1, EGR1-2 ואחרים. עדיין לא ברור מה משמעות הקשר לפתלוגיה של התסמונת ומה תפקידם של גנים אלה בתפקוד המוח (2006).

התברר, כי ביטוי יתר של הגן, עד פי 2 לכל יותר, עלול לגרום להופעה של ליקויים נוירולוגיים וקוגניטיביים, שדומים בחלקם לאלה המוכרים בחולי רט. ממצא זה מעיד שכנראה הימצאות מוטציות באזורי הבקרה של הגן MECP2 עלולות לגרום לתסמונת רט בדומה לביטוי חסר של הגן.

להעמקה

לצורך ביצוע משימותיו לחלבון MeCP2 שני אתרים פעילים: אתר פעיל לקשירת קבוצת מתיל (CH3) לציטוזין (methyl CpG-binding domain) ,MBD, באזורי CpG לצורך מתילציה ושיתוק הגן. ואתר לדיכוי תעתוק (transcriptional repression domain) ,TRD, הנקשר לדכאן שותף Sin3A. יחדיו הם מבצעים דה-אצטילציה בחלבון ההיסטון (H3, H4), מבנה הכרומטין משתנה ומונע נגישות לאנזימים הפועלים לתעתוק מולקולת הדנ"א על פי הצורך ולא לצמיתות.

ב. מה גורם למחסור בחלבון MeCP2?

מחסור בחלבון MeCP2 נגרם כתוצאה מפגם בגן MECP2 (Pronounced Meck-Pea-Two) המצוי על כרומוזום X באתר Xq28.
ב-99.5% מן המקרים של תסמונת רט הגורם לפגם בגן MECP2 הוא מוטציה חדשה ספורדית במהלך היווצרות תאי המין. בחצי אחוז מן המקרים הנותרים המוטציה מועברת מהאם.

כ- 64% מהמוטציות הם מוטציות מיסנס בהם מתרחשת החלפת ציטוזין בתימין בשמונה זוגות CpG נוקלאוטידים. אם כי, נמצאו מוטציות פזורות בכל הגן הרי מוטציות מיסנס מתרכזים באתרי MBD ו- TRD. השמטים לא זהים מתרחשים בקרוב ל-10% מהמוטציות והם מצויות באזור ה-CTERMINAL.

להבהרה: מוטציה השמט של זוג נוקלאוטידים או מוטציה החדר של זוג בסיסים גורמת להסט במסגרת הקריאה והיא מכונה מוטציה נוסנס. ואילו מוטציה מיסנס נגרמת בעת החלפת זוג בסיסים בזוג אחר.

ג. מהם הסיכויים ללדת ילדה שניה עם תסמונת רט?

ב-99.5% מן המקרים של תסמונת רט הפגם בגן MECP2 נגרם באופן ספורדי (אקראי). בחלק ניכר, מעל 70% ממקרי תסמונת רט החדשים, האקראיים, נגרמים ממוטציות חדשות בתאי הזרע.

בחצי אחוז מן המקרים של תסמונת רט הפגם הועבר בתורשה מהאם. רוב המקרים של הורשה הינם בגלל שתי סיבות:  מוטציות באם שהינה עם FAVORED SKEWD INACTIVATIUONS אלא אם כן היא חולה בתסמונת רט (היה מקרה של נערה שנאנסה), או במקרים נדירים יותר בגלל פסיפס בתאי הנבט הראשוניים באם.

1. סיבה ראשונה - השבתת כרומוזום X

תאי גוף האישה נושאים שני כרומוזומי X, אלא שבכל תא כרומוזום X אחד מושבת, כך שלמעשה גוף האישה מורכב מפסיפס של תאים. בחלק מן התאים כרומוזום המין האבהי יתבטא ובחלק האחר הכרומוזום האימהי יתבטא. ההשבתה מתבצעת באופן אקראי ובשלב העוברי. ישנם מקרים בהם ההשבתה אינה מתבצעת באופן אקראי והכרומוזום עם מוטציה יושבת בכל תא מתאי הגוף. תופעה זאת נקראת השבתת כרומוזום X מוטית לטובה ובאנגלית X - CHROMOSOME FAVORED SKEWD INACTIVATION.

תופעה זאת מתרחשת גם בתסמונת רט. האם הנה נשאית של מוטציה בגן MECP2 אבל ללא תסמינים קליניים או עם תסמינים מעטים גלל השבתת כרומוזום X מוטה לטובה. סיכוייה של אם זו ללדת בת נוספת עם תסמונת רט עולה ל-50%, כי היא עלולה להוריש את הכרומוזום X הפגום, שכן אין ביטחון שאצל הבת שלה השבתת כרומוזום X תהיה מוטית לטובה.

2. סיבה שניה – פסיפס בתאי הנבט הראשוניים

במקרים נדירים יותר התסמונת מורשת בגלל פסיפס בתאי הנבט הראשונים באם. (פחות סביר שמדובר בפסיפס באב כיוון שתאי הזרע מתחלפים כל 3 חודשים). הסיכון של הישנות התופעה בתוך המשפחה קיים אבל, הוא נמוך ומוערך בפחות מ- 1% ויש שמעריכים את הסיכון ב- 0.5%. מכוון שאי אפשר לשלול באופן מוחלט פסיפס בתאי הנבט הראשוניים אצל אחד ההורים ובמיוחד אצל האישה הרי הסיכון תמיד יוותר בין אחוז לחצי אחוז.

הסבר: תאי נבט ראשוניים משמשים תאי מוצא ליצירת תאי מין. בפסיפס בתאי נבט ראשוניים, הנקרא גם gonadal mosaicism, קיימות לפחות שתי שורות של תאי נבט ראשוניים: הראשונה שורת תאים תקינה והשניה שורת תאים לא תקינה המכילה מוטציה בגן MECP2. מכאן שתאי המין הנוצרים משורת תאי הנבט הלא תקינה יישאו את המוטציה.

להעמקה עיין בדף מהו פסיפס כרומוזומלי.

ד. האם קיימת בדיקה טרום לידה לאיתור תסמונת רט?

כשם שמבדק דנ"א לזיהוי מוטציה בגן MECP2 זמינה לצורך אישוש קיומה של תסמונת רט היא זמינה גם במהלך ההריון. רצוי ומומלץ לבצע את המבדק לפני ההריון, אולם ניתן לבצע את המבדק גם במהלך ההריון באמצעות בדיקת סיסי שלייה בשבועות 9-11 להריון ובדיקת מי שפיר בשבועות 16 עד 18 להריון. מבדק דנ"א הוא אנליזה מולקולרית של הדנ"א באתר הגן MECP2. מהימנותו לאיתור תסמונת רט הוא 80%. מבדק דנ"א מתבצע באמצעות דגימת דם הנשלחת למעבדה ובתוך שבועיים התוצאות מתקבלות. יתרונו הבולט של מבדק זה מלבד מהימנותו הוא איתור נשאים.

מלבד סריקת הגן MECP2 לזיהוי מוטציות נקודתיות ומוטציות השמט, קיימות בדיקות נוספות: בדיקה לזיהוי חסרים גדולים בגן, בדיקה של רמת אינאקטיבציה (השבתה) של כרומוזום X ובדיקה של רמת ביטוי הגן בדם. הבדיקה האחרונה פותחה ונוסתה לראשונה במעבדה ישראלית, שכיום מקבלת גם דגימות של חולות לא מאובחנות מארצות הברית, מאנגליה ומקנדה. ממצא של ביטוי של רמות נמוכות בדם של MECP2 ללא ממצא גנטי מעיד על מוטציות שלא התגלו עד כה. כל אחת מהבדיקות מוסיפה נדבך נוסף לאבחנה הכוללנית ומאירה היבט שונה, שעשוי להסביר את הסימנים הקליניים המיוחדים של החולה. לצורך הבדיקות הללו פותחו טכנולוגיות מולקולריות חדישות המיושמות בכל המעבדות בעולם שעוסקות בתסמונת רט. והחשוב מכל, הוקמו מאגרי מידע עולמיים, שאליהם מדווחים אודות המוטציות החדשות, ובמידת האפשר אודות הסימנים הקליניים המתלווים לאותה מוטציה. כיום ידועות יותר מ-200 מוטציות שונות שזוהו בחולי רט שונים ברחבי העולם.

בדיקה טרום לידה מומלצת -

• לנשים להם מוטציה בגן MECP2;
• לזוגות בריאים להם כבר ילדה עם תסמונת רט או עם פיגור שכלי בגלל מוטציה בגן MECP2 גם אם להורים לא נמצאה הוכחה לפסיפס בתאי נבט ראשוניים (germline mosaicism).
  להמלצה זו אין הסכמה מוחלטת, כיוון שהסיכוי לפסיפס בתאי נבט הראשוניים יכול להיות קטן בהרבה מהסיכוי להפלה בעקבות אבחון טרום לידה. בכל מקרה מומלץ להתייעץ עם יועץ גנטי.
• לקרובות משפחה של אם נשאית: בנותיה אחיותיה ובנות דודות מצד הסבתא (אם האם). אם האמא נשאית הרי קיים חשש שקרובות המשפחה שנמנו למעלה, אף הן נשאיות.

להעמקה ראה: השפעת מבדק הדנ"א על המשפחה (בתסמונת ה-X השביר) והתועלת למשפחה בעקבות בדיקת דנ"א.