תסמונת פראדר-ווילי - מאפיינים ומידע כללי

א. שכיחויות ומספרים בתסמונת פראדר-ווילי | ב. אבני דרך היסטוריות | ג. כיצד תסמונת פראדר-ווילי מאובחנת אצל יילודים ותינוקות? | ד. מהם המאפיינים בתסמונת פראדר-ווילי והשלכותיהם?

תסמונת פראדר-ווילי (Prader-Willi syndrome) היא הפרעה נוירולוגית התנהגותית נדירה, שסיבתה היעדר ביטוי של בארבעה גנים שונים במקטע q11.2-q13 בכרומוזום 15, שמקורו מן האב. מאפייניה: היפוטוניה חריפה וקושי חמור באכילה במהלך חודשי החיים הראשונים; ולאחריה אכילה מוגזמת המלווה בהשמנת יתר החל מתקופת הילדות המוקדמת; איחור בהתפתחות המוטורית והשפה, ובמרבית המקרים פיגור שכלי בדרגות שונות.

א. שכיחויות ומספרים בתסמונת פראדר-ווילי

התסמונת מתרחשת ברוב המקרים באופן אקראי ובשכיחות הנעה בין 1:12,000 ל-1:25,000 לידות חיות. לדוגמא, נמצא שהשכיחות באזורי הכפר של שוודיה היא 1:8,000 ובמערב יפן ובארצות הברית 1:16,000. מאידך, באזורים מסוימים בארה"ב נמצאה גם שכיחות נמוכה יותר של 1:25,000 לידות חיות. בישראל חיים קרוב לשישים בני אדם עם תסמונת פראדר-ווילי. לא דווח על שוני בשכיחות בין הגזעים ובין שני המינים.

המקטע q11.2-q13 בכרומוזום 15 מכונה Prader-Willi Critical Region ובקצור PWCR. היעדר ביטוי של הגנים ב-PWCR האבהי יכולים להיגרם מכמה סיבות. ב-70% הסיבה היא השמט ב-PWCR האבהי. ב-20% הסיבה היא דיסומיה חד-הורית אימהית (maternal uniparental disomy) שמשמעותו אובדנו של כרומוזום 15 האבהי כולו. הסיבות האחרות הן: התקה או סטיות אחרות בכרומוזום הגורמות לשיבושים ב- PWCR או מוטציה במרכז הבקרה של ההטבעה הגנטית. תסמונת פראדר-ווילי היא הראשונה מבין הפרעות הגנטיות בבני אדם שיוחסה לה התופעה המיוחדת של הטבעה גנטית בזמן ההפריה. אל יבהל הקורא, מכל המושגים בגנטיקה ותורשה, מכוון שהם יובהרו היטב בפרקים הבאים.

הסיכוי הצפוי של הישנות התסמונת בתוך המשפחה נמוך ומוערך בפחות מ- 0.1%, ויש שמעריכים את הסיכון ב- 1.6%. במקרים שמקור התסמונת הוא השמט או דיסומיה חד-הורית הסיכוי הוא אחוז אחד. אבל, במקרים שמקור התסמונת הוא מוטציה במרכז הבקרה של ההטבעה הגנטית אז הסיכוי עולה ל-50%, ובמידה וההורים הם נשאי התקה אז הסיכוי הצפוי ללדת ילד נוסף עם תסמונת פראדר-ווילי עולה ל-25%.

ב. אבני דרך היסטוריות

תסמונת פראדר-ווילי אוזכרה בפעם הראשונה בספרות הרפואית על ידי רופא אנגלי בשם ג'והן לנגדון דאון (John Langdon Down) בסוף המאה ה-19. הוא תיאר נערה בת 13 עם פיגור שכלי, גובהה 132 ס"מ, ידיה ורגליה קצרות ומשקלה 84 ק"ג. בגיל 25 היא שקלה 95.40 ק"ג וסבלה מתת-פעילות של בלוטות המין. הוא כינה אותה כמי שיש לה polysarcia. ג'והן לנגדון דאון זכור יותר בגלל תסמונת דאון שכיום קרויה על שמו, וכמי שהטביע את המונח מונגוליזם (ולא בצדק).

התסמונת תוארה במדויק בפעם הראשונה במאמר בשנת 1956 על ידי צוות רופאים שוויצרים: א' פראדר, א' לבהרט ו-ה' ווילי, שעקבו במשך כמה שנים אחר התפתחות תינוקות היפוטוניים.

פריצת הדרך הראשונה הייתה בשנת 1981 כאשר ד"ר דוד לדבטר  (Ledbetter) ועמיתיו זיהו את המקטע החסר בכרומוזום מספר 15 כאחראי לתסמונת פראדר-ווילי. במשך שנות השמונים נותרו מספר תמיהות שהטרידו את מנוחת המדענים. לחלק מן אנשים עם תסמונת פראדר-ווילי לא נמצא השמט בכרומוזום 15, ולמספר אנשים להם נמצא השמט בכרומוזום 15 הייתה תסמונת שונה, תסמונת אנגלמן.

פריצת הדרך השנייה הייתה עם תגליתו של ד"ר ניצ'ולס רוברט  (Robert Nicholls) ועמיתיו. חוקרים אילו ייחסו לתסמונת פראדר-ווילי את התופעה של הטבעה גנטית אשר בתקופתם היא נמצאה אך ורק אצל בעל חיים. בפשטות הטבעה גנטית משמעותה השתקה של גנים לפי מקורם (האבהי או האמהי). בתסמונת פראדר-ווילי הגנים האימהיים במקטע PWCR מושתקים. במידה וצאצא יורש שני כרומוזומים מן האם הרי כל הגנים שהוא ירש מושתקים. להעמקה בנושא הטבעה  גנטית ודיסומיה חד-הורית עיינו במאמר  דיסומיה חד-הורית.

השאלות הקודמות נפתרו, אך בכל זאת נמצאו מספר אנשים עם תסמונת פראדר-ווילי ללא השמט בכרומוזום 15 או דיסומיה חד-הורית. ב-1994 ניתן הכיוון לפתרון השאלה לאחר שנמצאו מוטציות נקודתיות ובמיוחד מוטציות במרכז הבקרה של ההטבעה הגנטית.

ג. כיצד תסמונת פראדר-ווילי מאובחנת אצל יילודים ותינוקות?

האבחנה מתחילה בעקבות חשדות מהמראה וההתנהגות של יילוד. היא נעשית בתקופה קשה במיוחד להורים ומצטרפת ללחצים הטבעיים שיש להורים בלאו הכי בעקבות הבאת ילד חדש לחיק למשפחה. ישנם מספר מאפיינים גופניים והתנהגותיים המבססים את החשד שמדובר בתסמונת פראדר-ווילי. מספר מאפיינים מצויים במידה מסוימת באוכלוסייה הכללית שאין להם תסמונת פראדר-ווילי.

מומלץ לבצע בדיקה לאיתור תסמונת פראדר-ווילי אצל יילודים במקרה של היפוטוניה חריפה ממקור לא ידוע שלעיתים קרובות יוצרת מחנק גם אם חלק גדול מהתסמינים האופייניים לתסמונת נעדר.

הולם וחבריו הרכיבו אבחון המבוסס על סידרת קריטריונים לזיהוי תסמונת פראדר-ווילי. הסבירות לתסמונת פראדר-ווילי גבוהה אצל ילדים עד גיל 3 הצוברים 5 נקודות כאשר 3 נקודות הנם מהקריטריונים הראשיים ואצל ילדים מגיל 3 והלאה הצוברים 8 נקודות כאשר 4 נקודות הם מהקריטריונים הראשיים.

קריטריונים ראשיים  (נקודה אחת) הם:

1. חולשת שרירים בולטת;
2. בעיות בהאכלה וחוסר שגשוג המתבטאות בעיות ביניקה, מציצה ובליעה מה שידרוש האכלה אינטנסיבית במשך 3 עד 4 חודשים ובגיל שישה חודשים הקשיים בהאכלה נעלמים;
3. עליה מהירה מאוד במשקל בגילאי שנה עד שש;
4. מראה הפרצוף - היקף מצח צר, עיניים בצורת שקד גשר האף צר ירידה בפה;
5. תת-פעילות של בלוטות המין;
6. עיכוב התפתחותי (שליטה בראש וזחילה) או פיגור שכלי.

קריטריונים משניים  (חצי נקודה):

1. תנועות מעטות של העובר או אדישות של התינוק;
2. הפרעות שינה או דום נשימה בשינה;
3. ידיים ורגליים קטנות יותר מן הרגיל;
4. ידיים צרות עם עצם הגומד ישרה (straight ulnar border);
5. פזילה קבועה או קוצר ראייה;
6. גובה נמוך;
7. פיגמנטציה לקויה;
8. רוק רב וצמיג;
9. הגייה לקויה;
10. גירוד העור (מספר אנשים לוקים מאנמיה בגלל דימום באזור פי הטבעת בגלל הגירוד).

קריטריונים תומכים  (ללא ניקוד):

1. סף כאב גבוה והערכה נוירו- שרירית נורמלית להיפוטוניה
2. היעדר הקאה
3. וויסות חום הגוף לקוי, אוסטאופורוסיס (osteoporosis), הפרשה מוקדמת של בלוטות הכליות (הופעת סימני התבגרות מוקדמת)
4. עקמת קדמית וצדית (Scoliosis, kyphosis).
5. מיומנות גבוה בהרכבת פאזלים

בגלל זמינותם של בדיקות מולקולריות אין צורך להמתין למילוי כל הקריטריונים שצוינו למעלה, ולהלן ההמלצות.

• אם וילד עד גיל שנתיים הוא היפוטוני עם קשיי מציצה בהיותו יילוד מוצדק לבצע בדיקת מתילציה.
• אם ילד מגיל שנתיים ועד שש שנים הוא היפוטוני ועם היסטוריה של קשיי מציצה בהיותו יילוד ועם עיכוב התפתחותי כללי מוצדק לבצע בדיקת מתילציה.
• אם ילד מגיל שש שנים ועד שתיים עשר הוא עם היסטוריה של היפוטוניה וקשיי מציצה בהיותו יילוד ועם עיכוב התפתחותי כללי ואכילה מופרזת ויתר השמנה מוצדק לבצע בדיקת מתילציה.
• אם ילד מגיל שלוש עשרה והלאה המאופיין בפיגור שכלי קל, אכילה מופרזת השמנת יתר בעיות התנהגות תת-פעילות בלוטות המין שמקורה בהיפותלמוס.

במקרה שהקריטריונים הקליניים מורים בברור שמדובר בתסמונת פראדר-ווילי אז בדיקת מתילציה היא הבדיקה המומלצת, מכוון שהיא מגלה 99% מן המקרים. לאישוש נוסף וקביעת סוג הסטייה הכרומוזומלית שהיא חשובה לייעוץ גנטי להורים או קרובי משפחה המעונינים להרחיב את משפחתם מומלץ לבצע בדיקות גנטיות נוספות לאיתור מוטציית השמט או דיסומיה חד-הורית או מוטציה בבקרת ההטבעה הגנטית).

במקרה שיש צורך באבחנה מבדלת (מספר השערות צריכות להיבדק) אז מומלץ לבצע בדיקה כרומוזומלית לאיתור מוטציית השמט. במידה ולא התגלה השמט בכרומוזום 15 או כל סטייה כרומוזומלית אחרת אז יש לבצע בדיקת מתילציה.

ד. מהם המאפיינים בתסמונת פראדר-ווילי והשלכותיהם?

מרבית השינויים השכליים, הגופניים, וההתנהגותיים האופייניים לתסמונת ניתן לייחס לתפקוד לקוי של ההיפותלמוס (איזור במוח המפקח על מערכת העצבים).

המאפיינים העיקריים של תסמונת פראדר-ווילי: תנועות העובר מצומצמות, מתח שרירים נמוך, אברי מין לא מפותחים, אכילה כפייתית, השמנת יתר, נכות קוגנטיבית, נמוכות קומה, ידיים ורגליים קצרות. להלן הסבר מפורט אודות המאפיינים והשלכותיהם.

 מתח שרירים נמוך (היפוטוניה חריפה)

מתח (טונוס) שרירים נמוך מופיע מיד עם הלידה וניכר בשנות החיים הראשונות והוא מתבטא בקשיים במציצה, ביניקה, בהפקת קול בכי ובהנעת איברים ואולי באדישות לגירויים. לרוב יתלוו לחולשת השרירים ולרפיונם בעיות בשיווי המשקל ובקואורדינציה הן הגסה והן העדינה, אשר יאטו עוד יותר את ההתפתחות המוטורית ויש הטוענים גם לבעיות הדיבור וההיגוי. כתוצאה מכך, יופיעו ציוני ההתפתחות באיחור.
תת תזונה יכולה להיגרם מכל אותם גורמים שהוזכרו: קשיים במציצה, בכי חלש רפיון השרירים ואדישות לגירויים. כמו כן קיים לעיתים קושי להרחיק ליחה עם סיכון לחנק.
בגילאים מאוחרים יותר ריצה וקפיצה עלולות לגרום לפגיעות במפרקים בגלל מתח שרירים נמוך ובנוסף קואורדינציה לקויה גורמת לחבלות רבות ומגבילה את סוגי הספורט. יחד עם זאת פעילות גופנית מתאימה הכרחית לשמירת המשקל בנוסף לדיאטה מבוקרת. שחייה הליכה ותרגול במכשירי כושר תואמים - מומלצים ואין לוותר עליהם.

אברי מין בלתי מפותחים בגלל היפוגונדיזם

אברי מין בלתי מפותחים בלידה והבשלה מינית לא מלאה בבגרות הנן תופעות אופייניות ללוקים בתסמונת. אצל הבנים מתבטאת התופעה באשכים קטנים ושק אשכים היפופלסטי (תת התרבות תאים), לעיתים קרובות האשכים טמירים, ואיבר מין קטן מהרגיל הנוטה להיבלע ברקמה השומנית. בקע מפשעתי נפוץ אצל הבנים. אצל הבנות מתבטאת התופעה בשפתיי ערווה היפופלסטיות, דגדגן קטן והיעדר ווסת (אמנוריאה) או הופעת ווסת בתדירות נמוכה ביותר (אוליגומנוריאה). צמיחת שיער הערווה או בית השחי מקדימה אבל שאר המאפיינים של ההתפתחות המינית מתאחרת או שלא מגיעה לבשלות מלאה. ירידת האשכים מתרחשת בגיל ההתבגרות. הופעת ווסת יכולה להופיע בגיל שלושים שנה בד בבד עם ירידה משמעותית במשקל. ככל הידוע, רובם המכריע של הלוקים בתסמונת עקרים.
ההתפתחות המינית לוקה בגלל תת-פעילות בלוטות המין, (hypogonadism) שהיא כשלעצמה מושפעת בגלל תת-פעילות של בלוטת יותרת המוח. טיפול הורמונלי יכול לגרום לשיפור בהופעת סימני מין משניים, אם כי יש דיווחים על תופעות לוואי בלתי רצויות בעקבות הטיפול.

 תיאבון בלתי נשלט (היפרפאגיה)

הרעב התמידי, רעב שאינו בא לידי לסיפוק (Hyperphagia), הוא תולדה של ליקוי במערכת העצבים המרכזית ולא בעיה התנהגותית או פסיכולוגית ואינה ניתנת לשליטה באמצעים חינוכיים או התנהגותיים. אכילה כפייתית ועיסוק כפייתי במזון מתחילים לרוב בגיל שבין שנתיים לארבע, אם כי יתכן שיופיעו מאוחר יותר. הרעב הקבוע הופך את כל בעלי התסמונת לאשפים בהשגת מזון.
קיצור קיבה אינו מועיל. טיפול תרופתי באמצעות בולמי תיאבון לא נמצא יעיל. יתרה מזאת, תרופות להגבלת התיאבון או לשיפור ההתנהגות עלולות להביא לתגובות הפוכות, ולכן חובה להיוועץ ברופא מומחה לתסמונת לפני השימוש בהן.
אצל רבים מהסובלים מהתסמונת קיימים סף-כאב גבוה והיעדר רפלקס הקאה, ולכן הם מסוגלים לבלוע ולעכל כל דבר: פסולת, אוכל קפוא ומזון מקולקל, ואף לדחות בקשה לקבלת טיפול רפואי בזמן כאשר מופיעות מחלות קיבה ומעיים. מעוררי הקאה אינם מועילים והגדלת המינון עלולה לגרום לבעיות קשות יותר.

 השמנת יתר

השמנה מסיבית הנה אחד המאפיינים הבולטים והמוכרים של התסמונת. היא מתחילה להסתמן בגיל שבין שנה לשנתיים ומתרכזת באופן בלתי פרופורציונאלי באזורים מסוימים בגוף כגון: הפנים, הבטן התחתונה, העכוזים והירכיים. השמנת יתר מתרחשת אצל 95% מהמקרים שאינם מטופלים נכון. ככל שהאבחון נעשה בגיל מוקדם יותר, גוברים הסיכויים לשלוט בהשמנה ולמנוע נזקים בריאותיים קשים.

תיאבון שאינו ניתן לסיפוק, חילוף חומרים יעיל ביותר, וקשיים בתנועה הם שלושת גורמי הסיכון להשמנה שבבוא העת תהפוף לקטלנית במידה ולא תטופל כראוי.
לרוע המזל, צריכת הקלוריות של הלוקים בתסמונת היא בין 50% עד 70% מהצריכה הרגילה לבעלי גובה וגיל זהים, אך למרות זאת קיימת אצלם השמנת יתר שהיא פועל יוצא של חלוף החומרים איטי יותר ועל כן יעיל יותר. בנוסף, סרבול מוטורי וקשיים בהפעלת השרירים גורמים לכך שפעילות פיזית הנה קשה ובלתי חביבה על הלוקים בתסמונת. מאחר והדחף לספק את הרעב התמידי חזק מאוד, השליטה בכמות האוכל הנצרכת על ידי הנפגעים בתסמונת הופכת להיות מטלה של הסובבים אותם. דיאטה קפדנית המבוססת על תכולת קלוריות נמוכה חיונית מגילים צעירים ביותר. בעיות התנהגות קשות הקשורות באוכל ותחכום בל ייאמן בדרכים להשגתו, הופכים מטלה זו לקשה ביותר. הרעב הקבוע הופך את כל בעלי התסמונת לאשפים בהשגת מזון (גם אצל בעלי רמת משכל נמוכה). יש למנוע מהם גישה חופשית לכל מקור מזון בבית ומחוצה לו.
בגלל משקל יתר רב ותסמונת היפו-ונטילציה יש תופעות של הפרעות שינה שונות, המתבטאות במצוקת נשימתית כללית או תסמונת דום נשימה (אפניאה) בזמן השינה ובשנת יום מרובה.

לסכום, פיקוח צמוד במשך 24 שעות ביממה הוא תנאי הכרחי לשליטה בהשמנה, ובלעדיו צפויים הלוקים בתסמונת למוות בגיל צעיר. בגילאים צעירים, השמנת היתר וסיבוכיה הם גורמי המוות השכיחים.

גדילה לקויה

הגדילה מסתיימת בבגרות בקומה נמוכה בהרבה מהממוצע. הדבר מתבטא גם בכפות רגליים וידיים קטנות ותפוחות, מראה פנים אופייניים מצח צר ופה שמוט בצדדים. למרבית האנשים עם פראדר-ווילי נמצא חסר בהורמון גדילה. טיפול בהורמון גדילה עם השפעה טובה על הקומה ומבנה השרירים נמצא בשלבי מחקר שונים.

איחור התפתחותי

ההתפתחות המוטורית מעוכבת כמו מרבית שלבי ההתפתחות האחרים (עיכוב של שנה עד שנתיים). לדוגמא: הליכה מתחילה בדרך כלל בסביבות גיל שנתיים.
בעיות שפה והגייה (ארטיקולציה) שכיחות. הסיבה לכך אינה ברורה, אך ישנה השערה שטונוס השרירים החלש פוגע בהפקת הקול וזאת בנוסף להפחתה ניכרת בייצור רוק. למרות שהתפתחות השפה מעוכבת, ברוב המקרים היכולת הלשונית משתפרת מאוד עם הזמן.

 סף כאב גבוה וויסת חום בלתי יעיל

בגלל סף כאב גבוה יתכן מצב שזיהומים קשים לא יאובחנו בזמן. יש להתייחס ברצינות רבה לכל תלונה על כאב או רגישות. היפותרמיה או היפרתרמיה שכיחות מסיבה לא ידועה.

 גירוד וקילוף העור

גירוד וקילוף בעיקר של גלדים וצלקות בשלבי הבראה שכיחים ביותר. אפשריים מקרים בהם פצע לא יגליד במשך חדשים רבים ותיוצר סכנה לזיהומים.

בעיות בחלל הפה

בעיות בחלל הפה שכיחות בגלל כמה סיבות. בעיקר בגלל מחסור אופייני באמאייל, צפיפות שיניים גבוהה - בשל מבנה הלסתות המיוחד האופייני לתסמונת, והפקת רוק ירודה הגורמת ליובש. קואורדינציה פגומה מקשה על שמירה עצמית של היגיינת הפה. בטיפול אורטודונטי יש להביא בחשבון גידול עצמות איטי והתבגרות בלתי נורמלית.

 תופעות נלוות לתסמונת

עקמת (סקוליוזיס, קיפוזיס), סוכרת (טיפוס 2 בעיקר במקרים של השמנה מסיבית), בעיות לב, בעיות נשימה, הפרעות שינה, פזילה וקוצר ראייה מופיעים אצל פרטים עם התסמונת בשכיחות רבה מן הרגיל.

 פיגור שכלי קל עד בינוני וליקוי למידה

פיגור שכלי אצל רוב הלוקים בתסמונת נובע מהתפתחות לקויה של מערכת העצבים המרכזית והמוח. מנת המשכל הממוצעת היא מסביב ל- 70. (הטווח נע בין 40 ל- 105). גם לאלה שיש להם מנת משכל גבוה מעל 70 יש ליקוי למידה. קיים קושי בחשיבה המופשטת והתפיסתית, בזיכרון השמעתי לטווח קצר ומאידך יכולות טובות בזיכרון לטווח ארוך, ביכולת לקרוא ובקליטה פסיבית של השפה. התפקוד היום-יומי נמוך באופן משמעותי מהישגיהם במבחני אינטליגנציה.

 בעיות התנהגות ורגשיות חמורות

בגלל ליקוי בתפקיד של מערכת העצבים המרכזית בעיות ההתנהגות מתחילות להופיע בשנים של טרום בית הספר בסביבות גיל חמש, למרות שעד אז רוב הילדים נפגעי התסמונת נעימים ומשתפים פעולה. ככל שהגיל עולה תופעות הנעות בין עקשנות להתפרצויות זעם אלימות (טנטרום), נעשות שכיחות וקשות יותר ויותר בנוסף לתופעות של התנהגות כפייתית-קומפולסיבית ביזארית. חלק מהפרעות ההתנהגות מתבטא בגרוד אובססיבי של רקמות, העלול לגרום לחבלה גופנית ולזיהומים מסכני חיים. גם בעיות אלה מיוחסות להתפתחות בלתי תקינה של המוח ומערכת העצבים. התערבות טיפולית מונעת יכולה להקטין את חומרת התופעות.

הפרעות נפשיות

בעיות נפשיות בקרב ילדים מתחת לגיל 13 הנן נדירות. אבל בקרב מתבגרים ובוגרים קיים סיכון להתפתחות של בעיות נפשיות בעיקר דיכאון, חרדה, הפרעה טורדנית-כפייתית, פסיכוזה וסכיזופרניה. ישנם דיווחים על דיכאון ואירועים פסיכוטיים בקרב 5% עד 10% מהבוגרים. טיפול תרופתי הניתן על-ידי איש מקצוע, המכיר את התסמונת היטב, יכול להקל על הטיפול בבעיה. טיפול תרופתי פסיכו אקטיבי דרוש לפעמים ונותן תוצאות חיוביות. תיתכן תגובה שלילית או הפוכה לתרופות.