הפרעות במחזור השֵׁינָן (השתנן)

א. מהי הפרעה במחזור השֵׁינָן? | ב. מהי אמוניה?  | ג. כיצד האמוניה מורחקת מן הגוף? | ד. מהם השלבים של מחזור השינן? | ה. התסמנים הקליניים להפרעות במחזור השינן | ו. מהי מטרת הטיפול התזונתי? | ז. טיפול תזונתי קצר טווח | ח. טיפול תזונתי ארוך טווח | ט. האם המחלה יכולה להתפרץ בילדות או בבגרות? | י. כיצד משפיעה התסמונת על ההתפתחות הקוגניטיבית והפסיכומוטורית? | יא. קישורים נוספים

א. מהי הפרעה במחזור השֵׁינָן?

הפרעה במחזור השֵׁינָן (urea cycle disorder) היא הפרעה מטבולית-תורשתית נדירה, המאופיינת ברמות גבוהות של אמוניה בדם וסיבתה פגם בגן האחראי על ייצור אנזים המסייע בסילוק האמוניה, אשר נוצר בעת פירוק חלבונים, על-ידי הפיכתו לשינן (הידוע גם בשם שתנן). חומרת הנכות הקוגניטיבית וההתפתחותית תלויה במידת הנזק שנגרם למערכת העצבים המרכזית של היילוד, ובמידת הנזק המצטבר במהלך הילדות וההתבגרות.

האמוניה היא תרכובת חנקתית רעילה הנוצרת בגוף, ואילו השינן הנה תרכובת הרבה פחות רעילה והיא המרכיב העיקרי בשתן. האמוניה הרעילה הופכת לשינן (לשתנן) באמצעות 5 אנזימים וקופקטור אחד וזה האחרון מרוכז בשתן ומופרש מן הגוף. מחסור באחד האנזימים גורם לעלייה בריכוז האמוניה בדם, להיפראמונמיה, ובעקבותיה לפגיעה בלתי הפיכה במערכת העצבים המרכזית. האנזימים מיוצרים על ידי תאי הכבד, אך גם תאי האיפתל של הכבד והמעי הדק מייצרים אנזימים אלו, אבל תרומתם לייצור השינן אינה משמעותית.

קיימות שש הפרעות במחזור השינן. כל ההפרעות פרט להפרעה OTC עוברות בתורשה אוטוזומלית רצסיבית. דהיינו, שני ההורים גם יחד חייבים להיות נשאים כדי ללדת ילד חולה וסיכוייהם ללדת ילד נוסף עם ההפרעה הוא 25%. השכיחות בקרב שני המגדרים שווה בכל ההפרעות פרט להפרעה OTC.

מחלת OTC היא השכיחה ביותר מקרב שש ההפרעות במחזור השינן. הפרעה OTC שונה מהאחרות והיא עוברת בתורשה דומיננטית בתאחיזה לכרומוזום X. דהיינו, היא על פי רוב קטלנית בזכרים, ואילו הנשאיות סובלות מההפרעה במידה זו או אחרת.
שלשה דרכים להיווצרות הפרעה OTC: א. אם נשאית מורישה גן פגום לבנה; ב. אב נשא מוריש גן פגום לבתו; ג. הגן הפגום נוצר כתוצאה ממוטציה חדשה בתאי המין או לאחר ההפריה.

חשוב לציין: כיום בדיקות גנטיות זמינות לאיתור הפרעה במחזור השינן הן אצל ההורים והן אצל העובר.

ב. מהי אמוניה (ammonia)?

האמוניה (NH₃), המוכרת לרבים כחומר דישון, היא פסולת רעילה מאוד הנוצרת בגוף ויש צורך להרחיקה מן הגוף באופן מידי. מרבית האמוניה נוצרת בגוף כתוצר לוואי מפירוק חומצות אמינו לצורך הפקת אנרגיה הנחוצה לגוף. חומצות אמינו מתקבלות בדרך כלל מפירוק חלבונים במהלך העיכול או במהלך הרס של תאים זקנים. הן מגיעות לתאים ומנוצלות בעיקר לבניית חלבונים חדשים הדרושים בתוך התאים או ליצירת חומרים אחרים בעלי תפקידים מיוחדים. אך, אם התאים סובלים ממחסור בפחמימות, אז החומצות אמינו מנוצלות להפקת אנרגיה. אנזים מיוחד מזרז הפרדה של הקבוצה האמינית (NH₂) מחומצת אמינו בתהליך הנקרא דיאמינציה. בדרך זו חומצת אמינו הופכת לחומצה פחמנית המסוגלת להשתלב במעגל קרבס-הנסליט (Kerebes Henselit Cycle) בדומה לחומצה פירובית שמתקבלת מפירוק גלוקוז. תפוקת האנרגיה מחומצות אמינו כמעט זהה לתפוקת האנרגיה מגלוקוז. האמוניה (NH₃) מתקבלת מהקבוצה האמינית NH₂ שהשתחררה מחומצת אמינו.

ג. כיצד האמוניה מורחקת מן הגוף?

 כאמור האמוניה (NH₃) היא חומר פסולת מהרעילים ביותר בגוף ויש צורך להרחיקה. בכבד האמוניה הופכת בסדרה של תהליכים לשינן (מחזור השינן). השינן עובר מהכבד אל הדם ומשם אל הכליות ושם הוא מסולק מהדם ונצבר בשתן. הריכוז של השינן בפלסמה של הדם הוא עד 50 מ"ג ב-100 מ"ל ובשתן הוא מגיע ל-2000 מ"ג ב-100 מ"ל. אם ריכוזו של השינן בדם עולה על התקין (0.03%), יש בכך סכנה ממשית לחיים. הצטברות של כמויות עודפות של שינן בדם נובעת מכשל כלייתי וגורמת לאורמיה. האורמיה גורמת לבחילה, הקאה, תשישות, נמנום, וללא טיפול – למוות. הטיפול עשוי לכלול המודיאליזה.

נחזור לעניינינו, הרחקת האמוניה ראשיתה בהפיכתה לשינן, לחומר פחות רעיל איתו הגוף מסוגל להתמודד. האמוניה הופכת לשינן לפי הריאקציה הכללית: שתי מולקולות של אמוניה (יוני האמון ⁺NH₄) מתרכבים עם CO₂ תוך יצירת מולקולת שינן ופליטת מולקולת מים H₂O. תהליך הפיכתה של האמוניה לשינן נראה תהליך ביוכימי פשוט, אך למען האמת הוא מתבצע בעזרת 6 אנזימים מתווכים וכרוך בהשקעת אנרגיה, שמקורה במולקולת ATP, ומנגנונו הובהר על ידי קרבס והנסליט. פגיעה באחד השלבים של מחזור השינן גורם לעלייה בריכוז האמוניה, להיפראמונמיה (hyperammonemia).

ד. מהם השלבים של מחזור השינן?

פרק זה נועד להעמקה וניתן לדלג עליו. הטבלה מפנה למידע נוסף אודות כל הפרעה והפרעה.
כאמור, כל אחד מן השלבים במחזור השינן מסתייע באחד האנזים. שם האנזים מופיע בשם המחלה כפי שתוכלו לראות בטבלה.

האנזים המצויין בראש הטבלה, NAGS, משמש למען האמת כקופקטור המתקשר לאנזים מספר 1 - CPS1 -על-מנת להניע את סילוקו של של האמוניה. ללא הקופקטור האנזים CPS1 לא ייבצע את שלב הכניסה למחזור השינן כמצוין בנוסחה:
NH₄⁺ + CO₂ + ATP ® H₂N-CO-PO₃^2- + ADP

הקופקטור ושני האנזימים הראשונים פועלים במיטוכונדריה. שם חומצת האמינו אורניטין (ornithine ) הופכת לחומצת אמינו ציטרולין תוך סיפוח אמוניה ופחמן דו-חמצני. חומצת האמינו ציטרולין (citrulline) עוברת לציטופלסמה של התא ושם פועלים האנזימים AS, AL וארגינאז להפיכתה לחומצת האמינו ארגינין. הארגינין מתפרק לשני מרכיבים: שינן המופרש בשתן וחומצת אמינו אורניטין החוזרת למיטוכונדריה, וחוזר חלילה. מחזור השינן, אם כך, הוא תהליך של יצירת ארגינין מאורניטין תוך סיפוח האמוניה ולבסוף פירוק הארגינין לאורנטין ולשינן. האורניטין וציטרולין הן אמנם חומצות אמינו, אך הן לא מהוות את אבני הבנין של החלבונים שבגוף האדם.
האורנטין שב למיטוכונדריה באמצעות חלבון נשא. מחסור בחלבון זה יגרום לתסמונת HHH -
Hyperornithemia-Hyperammonemia Homocitrullinuria Syndrome

ה. מהם התסמנים הקליניים להפרעות במחזור השינן?

בכל קבוצת הפרעות המטבוליות במחזור השינן התסמינים הבולטים למחלה הם אדישות, רדמת מלווה במקרים מסוימים בפרכוסים. האמוניה מסולקת מדם העובר באמצעות גוף האם והתינוק נולד ללא אירועים מיוחדים בזמן הלידה ובלידה. רמות האמוניה בדם מתחילה לעלות מיד לאחר ניתוק המערכת המשותפת אם-עובר בעת הלידה. במקרים החריפים לאחר 24 שעות מעת הלידה. התינוק אינו אוכל והופך להיות חסר שקט לאחר מכן הוא נראה רדום ואדיש ובלא טיפול הוא נכנס לתרדמת. ללא אבחון מהיר וללא טיפול אגרסיבי מערכת העצבים המרכזית תינזק באופן בלתי הפיך מה שיוביל להרס כללי, איבוד הכרה ומוות.

רשימת התסמינים המופיעים בעקבות היפראמונמיה לפי סדר התרחשותם.

• חוסר תיאבון, קושי בהאכלה (Anorexia)
• אי שקט (Irritability)
• מצוקה נשימתית, כבדות נשימתית או נשימה מהירה
• לתרגיה (lethargy), אדישות, חוסר עניין, רדמת
• פרכוסים (seizures)
• היפוטוניה – שרירים רפויים
• בלבול (Disorientation)
• ישנוניות (Somnolence)
• Asterixis לעיתים רחוקות
• קרביות (Combativeness)
• קהיון חושים (Obtundation)
• תרדמת, איבוד שליטה (Coma)
• בצקת במוח (Cerebral edema)
• מוות (אם לא ניתן טיפול או הטיפול נכשל)
• פיגור שכלי יהיה אצל כל החולים הלא מטופלים, ששרדו את תקופת הינקות.

לכל חוסר באחד האנזימים סימנים מיוחדים נוספים כגון:

• חסר CPS גורם להורדת רמת הציטרולין בפלסמה.
• חסר OTC גורם ל- oroticaciduria (הפרשה חומצה אורותית בשתן).
• חסר AS גורם לעליית רמת הציטרולין בפלסמה ול- oroticaciduria.
• חסר AL גורם לעליית רמת ארגינוסוקצינאט בפלסמה ובשתן. בנוסף, גורם לאנומליה ספציפית בשיער בגלל חוסר בארגינין, שהוא מרכיב חשוב במבנה החלבון של השערה. השיער חוזר לנורמה עם מתן ארגינין.
• תסמונת בשם HHH Hyperornithemia-Hyperammonemia Homocitrullinuria Syndrome

כאשר מאבחנים פגם במחזור האוריאה, יש לבדוק איזה אנזים פגום, למשל:

• בחוסר OTC מצטברת חומצה אורוטית (orotic acid) בדם ובשתן.
• בחוסר AS מצטבר ציטרולין (citrulline-L).
• בחוסר AL מצטברת חומצה ארגינינוסוקצינית.
• בחוסר ארגינאז יצטבר ארגינין (arginine-L).

ו. מהי מטרת הטיפול התזונתי?

מטרת הטיפול התזונתי בראש ובראשונה היא שמירה על רמת אמוניה בדם, הקרובה עד כמה שאפשר לנורמה, ע"י הגבלת הפרקורסור הטוקסי, כלומר החלבון. עידוד דרכים מטבוליות חלופיות להפרשת חנקן. הוספת תוצרים חסרים (כמו ארגנין).

המטרה הנוספת ולא פחות חשובה היא הספקת די אנרגיה, חומצות אמינו חיוניות וחלבון, ושאר נוטריאנטים, על מנת לאפשר גדילה אופטימלית והתפתחות מוחית מקסימלית.

קופות החולים מסבסדות את המזון התרופתי. התשלום עבור המזון התרופתי הוא 25%, אך תקרת התשלום לא תעלה על 485 ש"ח לחודש. יתר על-כן, לשכות הרווחה מסייעות למשפחות במצוקה כלכלית במימון המזון התרופתי וכל זאת על פי מבחני הכנסה. ראה הוראת תע"ס 3.16, וראה סעיף 14א בחלק השני של התוספת השניה לחוק הבריאות הממלכתי.

ז. טיפול תזונתי קצר טווח

הטיפול הניתן לחולה עם היפראמונמיה הוא הורדה מהירה של רמת האמוניה הרעילה בדם ע"י דיאליזה פריטוניאלית, ובנוסף, הספקת מזון עתיר אנרגיה ללא חלבון בתוספת ארגינין, סודיום בנזואט וחומצה פנילבוטירית (או חומצה פנילאצטית). במהלך הטיפול הרופאים מקפידים שהחולה לא יהיה במצב קטבולי כי במקרה כזה יתפרק חלבון מהשרירים. במידה והחולה אינו מסוגל לאכול דרך הפה, ההזנה תינתן דרך הווריד ותכלול: 10% עד 20% גלוקוז, 2 עד 4 גר' שומן/ק"ג/יום, ויטמינים ומינרלים. בד"כ תוך 4 ימים רמת האמוניה יורדת עד קרוב לנורמה, ואז ניתן חלבון בהדרגה החל מ-0.5 גר'/ק"ג/יום עד ל-1 גר'/ק"ג/יום ועד 1.5 גר'/ק"ג/יום אצל תינוק.

ח. טיפול תזונתי ארוך טווח

טיפול ארוך טווח כולל:

1. בתחילת פברואר 2013 ה-FDA אישר את התרופה Ravicti (glycerol phenylbutyrate). תרופה זו מצטרפת לתרופה הוותיקה Buphenyl (sodium phenylbutyrate). התרופה הנוזלית Ravicti להרחקת האמוניה ניטלת שלוש פעמים ביום, עם הארוחות. הטיפול חייב להינטל בלוויית דיאטה דלת חלבון ובמקרים מסוימים יחד עם תוספי מזון.
   יעילות הטיפול ב- Ravicti דומה לטיפול בתרופה Buphenyl. אבל, המטופלים בתרופה הוותיקה התלוננו על ריח וטעם לא נעימים, והם נזקקים ל-40 טבליות ממנה, ומכאן חסרונה לעומת התרופה החדשה.
    
2. הפחתת הפרקורסרים לאמוניה ע"י הגבלת חלבון לפי יכולת הסבילות של החולה, חוסר חלבון יכול לגרום לקטבוליזם, יש לדאוג להספקת חומצות אמינו חיוניות וסמי חיוניות על מנת למנוע חסרים בחומרים חשובים, שחומצות האמינו הן פרוקרסרים שלהם, כמו חסר בקרניטין - חומצה אמינו החיונית לפעולה תקינה של השרירים (הפרקורסורים הם ליזין ומתיונין), חוסר בגלוטטיון (הפרקורסורים הם ציסטאין וגלוטמט) וחוסר בטאורין (הפרקורסור ציסטאין). בנוסף, חסר במתיונין עלול לגרום לחסר בקבוצות מתיל זמינות החשובות לתהליכים מטבוליים שונים.
3. מתן תוספת של 350-500 מ"ג/ק"ג/יום L-arginine. תוספת זו דרושה בכל הפגמים באנזימים השונים פרט לפגם בארגינאז. מארגינין נוצר אורניטין, שדרוש לסיפוח האמוניה ולהנעת מעגל השינן דרך חומרי הביניים ציטרולין (חסר ב - AS) וארינוסוקצינאט (חסר AL).

ט. האם המחלה יכולה להתפרץ בילדות או בבגרות?

עד כמה שהדבר מפתיע, המחלה יכולה להתפרץ בילדות ואפילו בבגרות. ילדים, ללא הבדל מין, עם מחסור קל או בינוני באחד האנזים המתווכים של מחזור השינן, ייתכן והתסמינים לא יתבטאו אצלם עד לילדות המוקדמת. במקרים אילו התסמינים המוקדמים יכללו התנהגות היפראקטיבית שלעיתים מלווים בצרחות, ובפגיעה עצמית והתנגדות לאכול בשר או כל מזון אחר עשיר בחלבונים. התסמינים של אותם ילדים אולי ייכללו: הקאות תכופות במיוחד לאחר ארוחות עשירות בחלבונים, ולאחר מכן רדמת, אדישות, בלבול והזיות בהקיץ, ולבסוף, אם המחלה לא מאובחנת ולא מטופלת, תרדמת ומוות.

לתשומת לב, ילדים עם הפרעה במחזור השינן ייתכן ויופנו בטעות לפסיכולוג בגלל בעיות התנהגות ואכילה שהוזכרו למעלה. מאידך, היפראמונמיה יכולה להיגרם גם על ידי מחלות נגיפיות לרבות אבעבועות רוח, מזון עשיר בחלבונים ואפילו תשישות ואפיסת כוחות, ולאו דווקא בגלל הפרעה במחזור השינן.

מקרים של היפראמונמיה בגיל הזה לעיתים מאובחן לא כראוי כתסמונת ריי. תסמונת ריי (Reye's Syndrome) היא תסמונת נדירה הכוללת פגיעה בכבד ובמוח ומופיעה בעיקר בילדים (בגילאים 14 - 6). המחלה מופיעה לרוב במהלך מחלה נגיפית לא ספציפית של דרכי הנשימה העליונות או של דרכי העיכול. נמצא קשר בין הופעת המחלה לבין מחלת אבעבועות רוח או שפעת, ובמיוחד במקרים שטופלו על-ידי אספירין. הסימנים הקליניים כוללים בחילות והקאות, התנהגות היפראקטיבית שהופכת במהרה לרדמת, פרכוסים ואיבוד הכרה.

לאחרונה, מספר הבוגרים, שאובחנה אצלם הפרעה במחזור השינן, עלה בשיעור מדאיג. עדויות עכשווית מצביעות על כך שמדובר במבוגרים לא מאובחנים שכנראה סבלו ממחסור לא חמור באנזים מתווך. לאנשים אילו היו סימפטומים הדומים לאירוע מוחי, מקרים של רדמת, בלבול, הזיות (delirium). אנשים אילו מופנים בטעות לפסיכיאטרים ונוירולוגים בגלל התסמינים הפסיכיאטריים הללו. בכל אופן, ללא אבחון וטיפול נכון, אנשים אילו בסיכון גבוה לנזק מוחי בלתי הפיך, תרדמת, ומוות. התפרצות המחלה בבגרות נצפו לאחר מחלות נגיפיות, לידה, ושימוש בתרופה נוגדת פרכוסים, Zonisamide Valproic acid (שמו בישראל Sodium Valproate).

15% מבין הנשים הנשאיות של OTC deficiency יפתחו היפראמונמיה ויצטרכו טיפול תרופתי קבוע.

י. כיצד משפיעה התסמונת על ההתפתחות הקוגניטיבית והפסיכומוטורית?

חומרת הנכות הקוגניטיבית וההתפתחותית תלויה במידת הנזק שנגרם למערכת העצבים המרכזית של היילוד, ובמידת הנזק המצטבר במהלך הילדות וההתבגרות. אי לכך יש לבצע מעקבים אצל נוירולוג ובדיקות התפתחותיות בנוסף לפיקוח קפדני של תזונאי.

יא. קישורים נוספים

באנגלית

GenReviews
National Urea Cycle Disorders Foundation
Climb (Children Living with Inherited Metabolic Diseases)