כיצד מתרחשת דיסומיה חד-הורית


המוטציה דיסומיה חד-הורית היא אחת הסיבות למספר תסמונות ובמיוחד תסמונת פרדר ווילי. במאמר זה מובא בפירוט רב כיצד מתרחשת דיסומיה חד-הורית והשפעותיה. ההסבר מלווה באיורים.

אריה סעדה 13.02.11

דיסומיה חד-הורית

מאת אריה סעדה עדכון: 13/02/2011
 

 

מהי  דיסומיה חד-הורית? והשלכותיה | כיצד דיסומיה חד-הורית נוצרת? | דיסומיה חד-הורית בעקבות היחלצות מטריזומיה | הטרודיסומיה חד-הורית | איזודיסומיה חד-הורית | השלכות בריאותיות והתפתחותיות | מהי הטבעה גנטית? | הקשר בין דיסומיה חד-הורית והטבעה גנטית | הקשר בין דיסומיה חד-הורית לתורשה רצסיבית |

א. מהי של דיסומיה חד-הורית

המונח דיסומיה חד-הורית (uniparental disomy) הוכנס לראשונה על ידי אריק אנגל (Eric Engel) בשנת 1980.  דיסומיה חד-הורית (UPD) מבטא מצב בפרט שתאיו מכילים זוג העתקים של אותו כרומוזום מהורה אחד ושום העתק מההורה השני. דיסומיה (di=שניים, ו- soma=גוף) הוא המצב הרגיל בו תינוק יורש העתק אחד של כרומוזום מהורה אחד  ואת העתק השני  מן ההורה השני, ובמילים אחרות, התינוק יורש מהוריו שני כרומוזומים הומולוגיים, אחד מכל הורה. כרומוזומים הומולוגיים מכילים אותם גנים, אם כי הם עלולים להתבטא בצורה שונה.

במקרה הנדיר של דיסומיה חד-הורית, יתכן ותינוק  יירש שני העתקים של אותו כרומוזום מאמו ושום כרומוזום מאביו. מצב זה יקרא דיסומיה חד-הורית אימהית (maternal UPD). ואם התינוק יירש שני העתקים מאביו ושום העתק מאמו הדיסומיה תקרא דיסומיה חד-הורית אבהית (paternal UPD).

 

לצאצא הנושא דיסומיה חד-הורית אין מחסור בחומר הגנטי, ובכל זאת הוא עלול לסבול ממחלות, מתסמונות ומלקויים בהתפתחות. הורשה לא תקינה זאת של כרומוזומים עלולה להביא לביטויים של הפרעות ומחלות רצסיביות נדירות, או להיעדר ביטוי של גנים חיוניים בעקבות הטבעה גנטית. מאידך, יתכן ודיסומיה חד-הורית לא תגרום לשום השפעה גלויה על בריאותו והתפתחותו של התינוק. המונחים הטבעה גנטית ומחלות רצסיביות מבוהרים היטב בפרקים האחרונים של מאמר זה.  טרם נדון על השפעותיה של דיסומיה חד-הורית נבהיר את מהלך היווצרותה.

ב. כיצד דיסומיה חד-הורית נוצרת?

שלשה מנגנונים יכולים להסביר את המקור לדיסומיה חד-הורית -

  1. היחלצות מטריזומיה  - אובדן של כרומוזום מביצית מופרית עם טריזומיה.
  2. היחלצות ממונוזומיה - הכפלה של הכרומוזום ללא ההומולוג בביצית מופרית עם מונוזומיה.
  3. הפריה משלימה - הפריה בין גמטה עם שני העתקים של אותו כרומוזום עם גמטה ללא העתק של כרומוזום זה.

לכל אחד ממנגנונים אילו נדרשים שני שיבושים עוקבים. השיבוש הראשון מתרחש תמיד בעת יצירת הגמטה. השיבוש השני מתרחש לאחר ההפריה. הפרקים הבאים ייתמקדו במנגנון הנפוץ ביותר, במנגנון הראשון - היחלצות מטריזומיה.

ג. היווצרות דיסומיה חד-הורית בעקבות היחלצות מטריזומיה

לצורך הבנת הפרק הנוכחי, מומלץ לקרוא את המאמרים הקודמים בסידרה. דיסומיה חד-הורית (trisomic rescue) נוצרת מחמת שני שיבושים עוקבים:

  •  השיבוש הראשון מתרחש עת יצירת תא הרבייה, הגמטה, בעקבות אי-הפרדה של הכרומוזומים ויצירת תא רבייה עם שני כרומוזומים הומולוגיים במקום אחד. הגורם לאי-הפרדה אינו ידוע. השיבוש כנראה מקרי. שום דבר שאדם עושה או אינו עושה במהלך שנות הפוריות יכל לגרום לשינויים כרומוזומליים אילו. אנו כן יודעים שאי-הפרדה מתרחשת בתדירות גבוה יותר בעת ייצור ביציות אצל נשים עם העלייה בגילן.
  • השיבוש השני, המכונה היחצלות מטריזומיה, נוצר לאחר הפריה מוצלחת, אבל כאמור, הביצית מכילה שלושה העתקים של אותו כרומוזומים, מצב שבדרך כלל מסתיים בעובר עם טריזומיה. לעתים אחד הכרומוזומים בשלב האנאפאזה משתהה מאחור ונכשל להוות חלק מהגרעינון של אחד מתאי הבת (anaphase lag). כרומוזום זה אובד והתוצאה ביצית מופרית שנחלצה מטריזומיה והיא עתה עם שני כרומוזומים - דיסומיה. בחלק מן המקרים העובר המתפתח יכיל שני כרומוזומים מאותו הורה - דסומיה חד-הורית.

    שני סוגים של דיסומיה חד-הורית יכולים להיווצר בעת היחלצות מטריזומיה, ושניהם תלויים בסוג השיבוש הראשון הנוצר בעת יצירת תא הרבייה:
    •  הטרודיסומיה הנגרמת בעקבות אי-הפרדה במיוזה הראשונה.
    •  איזודיסומיה הנגרמת בעקבות אי-הפרדה במיוזה השניה.

כפי שנראה בהמשך, לסוג הדיסומיה החד-הורית עלול להיות השפעה שונה על סוג ההפרעה והמחלה שתופיע אצל העובר.

ד. הטרודיסומיה חד-הורית

הטרודיסומיה היא סטייה כרומוזומלית בתא או ביצור חי לו זוג כרומוזומים הומולוגיים שנתרמו אומנם מהורה יחיד אבל הם שונים זה מזה. מקורם של כרומוזומים אילו מכרומוזומים הומולוגיים שלא נפרדו במהלך מיוזה ראשונה. הטרודיסומיה נוצרת בעטיים של שני שיבושים עוקבים.

1. שיבוש ראשון - אי-הפרדה של כרומוזמים הומולוגיים

במהלך יצירת תאי הרבייה הכרומוזומים, שהכפילו עצמם, אמורים להתחלק בין ארבעה תאי הבת. בכל תא בת אמור להיות נציג של זוג כרומוזומים הומלוגיים. במקרה של אי-הפרדה במיוזה הראשונה נוצרים שני תא בת עם שני כרומוזומים הומולוגיים ושני תאי הבת נוספים ללא כל נציג מזוג ההומולוגים.

2. שיבוש שני - אובדן כרומוזום

לאחר השיבוש הראשון בעת יצירת תא הרבייה ובעקבות הפרייה תקינה, הטרודיסומיההביצית המופרית מכילה שלושה העתקים.  בעת חלוקת התא (מיטוזה) בשלב האנאפאזה אחד הכרומוזומים נכשל להוות חלק מהגרעינון של אחד מתאי הבת. קרומית הגרעינון סוגרת מסביב לכרומוזומים האחרים ואילו הכרומוזום שהשתהה אובד. במקרה של טריזומיה - השתהותו של אחד הכרומוזומים מאחור ואובדנו מהווה "הצלה",  היחלצות מטריזומיה.

באיור משמאל ביצית מופרית עם טריזומיה לקראת מיטוזה. לצורך ההמחשה נניח, שהכרומוזומים הוורודים והכחולים באיור למעלה הנם הומולוגים ומקורם מביצית לא תקינה ואילו הכרומוזום הירוק מקורו מתא זרע. במהלך מיטוזה אחד הכרומוזומים מורחק בשלב האנאפזה. קיימים שלשה תרחישים בהסתברות שווה במהלך ההיחלצות מטריזומיה:

  1. אם הכרומוזום הוורוד מורחק אז הכרומוזום הכחול (האימהי) והכרומוזום הירוק (האבהי) יוותרו.
  2. אם הכרומוזום הכחול מורחק אז הכרומוזום הוורוד (האימהי) והכרומוזום הירוק (האבהי) יוותרו.
  3. אם הכרומוזום הירוק מורחק הכרומוזום הכחול (האימהי) והכרומוזום הוורוד (האימהי) יוותרו.

שני התרחישים הראשונים מובילים לדיסומיה דו-הורית נורמלית (66%). בתרחיש מספר 3, כפי שניתן לראות בדוגמא שבאיור, שני הכרומוזומים נתרמו מהאם. מצב זה ייקרא דיסומיה חד-הורית אימהית (mat UPD). הסבירות לדיסומיה חד-הורית בעקבות היחלצות מטריזומיה הנה 33%. שני הכרומוזומים שנתרמו מהם שונים, שכן אחד הכרומוזומים - מקורו מאביה של האם, ואילו השני - מקורו מאימה של האם. הורשה של כרומוזומים הומולוגיים שונים מהורה אחד מכונה הטרודיסומיה (hetrodisomy). מפני שקיימים שני העתקים של כרומוזומים (דיסומיה) אבל הם שונים (הטרו) מבחינת גנטית. אף על פי שאנו יודעים, שהמידע הגנטי שונה בין שני הכרומוזומים הללו (הוורד והכחול) בכל זאת ישנה חשיבות לכך שהם נתרמו רק מן האם בגין התופעה שנקראת הטבעה גנטית.

ה. איזודיסומיה חד-הורית

איזודיסומיה הוא מצב בתא או ביצור חי לו זוג כרומוזומים הומולוגיים שנתרמו מהורה יחיד הזהים זה לזה למעט קטעים שהוחלפו במהלך שיחלוף. מקורם של כרומוזומים אילו מכרומטידות אחיות שלא נפרדו במהלך מיוזה שנייה. איזודיסומיה נוצרת בעטיים של שני שיבושים עוקבים המתוארים בפירוט.

1. שיבוש ראשון - אי-הפרדה של כרומטידות אחיות

אי-הפרדה במיוזה שניה היא בעצם האי-הפרדה של כרומטידות-אחיות הזהות כמעט לחלוטין למעט אותם קטעים שאולי הוחלפו בעת השחלוף.

2. שיבוש שני - אובדן כרומוזום

לאחר השיבוש  הראשון בעת יצירת תא הרבייה ובעקבות הפרייה תקינה, איזודיסומיההביצית המופרית מכילה שלושה העתקים.  גם פה קיימים שלשה תרחישים שווי הסתברות בעקבות אובדן כרומוזום. שני תרחישים מסתיימים בדיסומיה דו-הורית עם כרומוזום אבהי ועם כרומוזום אימהי. באיור משמאל מוצג התרחיש השלישי - תחילתו באובדן של הכרומוזום האבהי (הירוק) וסיומו בדיסומיה חד-הורית. במצב זה שני הכרומוזומים האימהיים (הוורודים) בד"כ זהים מכוון שמקורם בכרומטידות זהות. במצב זה הדיסומיה מכונה איזודיסומיה (isodisomy). "איזו" בלע"ז פירושו שווה, דומה. הורשה של כרומוזומים הומולוגיים שווים מהורה אחד מכונה איזודיסומיה  (hetrodisomy). מפני שקיימים שני העתקים של כרומוזומים (דיסומיה) אבל הם שווים (איזו) מבחינת גנטית, מקורם או  מהסבא בלבד או מהסבתא בלבד) . אף על פי שאנו יודעים, שהמידע הגנטי אינו חסר ואף שווה בין שני הכרומוזומים הללו (הוורדים) בכל זאת ישנה חשיבות לכך שהם נתרמו רק מהורה אחד.

ו. ההשלכות הבריאותיות וההתפתחותיות

לסיכום, בשליש מן המקרים של היחלצות מטריזומיה בעקבות מיוזה ראשונה היא מסתיימת בהטרודיסומיה, ובשליש מן המקרים של היחלצות מטריזומיה בעקבות מיוזה שניה היא מסתיימת באיזודיסומיה.

דיסומיה חד-הורית עלולות לגרום לבעיות בריאותיות והתפתחותיות בגלל שתי סיבות אפשריות:

  1. הטבעה גנטית במקרה של הטרודיסומיה או איזודיסומיה. ראה הסבר מופרט בהמשך.
  2. חוסר מיסוך של גן רצסיבי בחלק מן המקרים של איזודיסומיה (מחלות רצסיביות). ההסבר מצוי בפרק האחרון.

ז. מהי הטבעה גנטית?

הכרומוזומים הם המארז של החומר הגנטי, של הגנים. בכל כרומוזום מצויים מאות ואפילו אלפי גנים. בד"כ לכל גן יש מקום מיוחד על גבי הכרומוזום. ניתן לומר שהגנים נושאים את ההוראות הגדילה, ההתפתחות ותפקוד של הגוף. על פי רוב כל גן נותן הוראה מיוחדת ליצור חלבון הנחוץ לגוף. בדיוק כמו בכרומוזומים ישנם שני העתקים לכל גן, שלא בהכרח זהים, האחד נתרם מהאם והשני מהאב באמצעות הכרומוזום האבהי. על פי רוב, המידע המצוי בשני הגנים מנוצל בצורה פעילה ליצירת חלבונים ללא תלות במקור האבהי או האימהי שלהם. גן המקודד חלבון מכונה גן מתבטא. במקרים מיוחדים קיימים גנים אחדים, המתבטאים רק כאשר הם עברו בתורשה מהאב ואחרים רק כאשר הם עברו בתורשה מהאם. תופעה זאת של התבטאות משתנה בהתאם למקור ההורי שלהם מכונה הטבעה  (imprinting) ההטבעה הגנטית היא בעצם השתקה לצמיתות של הגן. כרומוזומים, קטעי כרומוזומים או גנים שהתבטאותם תלויה בהורה התורם אותם הם גנים מוטבעים גנטית.

גן מוטבע אימהי הוא גן שעובר השתקה בשעה שהוא עובר מהאם לצאצא.
גן מוטבע אבהי הוא גן שעובר השתקה בשעה שהוא עובר מהאב לצאצא.

הטבעת "החותמת" - השבתת הגן לצמיתות - מתרחשת במהלך ייצור תא הזרע או הביצית. היא מתרחשת מחדש בכל דור. למשל, זכר שקבל גן מוטבע אימהי. הגן הזה מושבת אצלו לצמיתות. אבל צאצאיו יקבלו גן שאינו מוטבע גנטית.

ח. הקשר בין דיסומיה חד-הורית והטבעה גנטית

קיים חשש של ממש מהופעתם של הפרעות ומחלות רפואיות כאשר הטבעה גנטית, שהינה תופעה רגילה, מקושרת לדיסומיה חד-הורית בין אם היא הטרודיסומיה או היא איזודיסומיה.

 

כאמור דיסומיה חד-הורית היא הורשה של זוג העתקים של אותו כרומוזום מאותו הורה אל הצאצא. במידה וגנים מסוימים השוכנים על אותם הכרומוזום עוברים הטבעה, דהיינו השתקה, הרי גנים אילו לא יתבטאו כלל וכלל אצל הצאצא, חלבונים ותוצרים חיוניים אחרים לא ייוצרו, והצאצא ישא הפרעות ומחלות על רקע גנטי.

 

תסמונת פראדר-ווילי ותסמונת אנגלמן מספקות דוגמאות נהדרות למושג דיסומיה חד-הורית על רקע הטבעה גנטית. שתי התסמונות הם תוצאה של מוטציית השמט (deletion) של אותו קטע בכרומוזום שמספרו 15. הקטע הקריטי של "פראדר-ווילי" (PWCR) מוטבע בצורה אימהית דהיינו גן זה עובר השתקה לצמיתות בכל כרומוזום אימהי והגן הפעיל הוא הגן האבהי. לכן, אם ההשמט מתרחש בכרומוזום האבהי הפרט ילקה בתסמונת פראדר-וולי. אומנם פרט זה נותר עם הקטע הקריטי של "פרדאר-ווילי" אחד אבל הוא אינו מתבטא. מצד שני, אם השמט של הקטע מתרחשת בכרומוזום האימהי הרי הפרט ילקה בתסמונת אנגלמן. הגן של "תסמונת אנגלמן" עובר הטבעת אבהות דהיינו גן זה עובר השתקה לצמיתות בכל כרומוזום אבהי. המוטציה מסוג השמט (deletion) מתרחש על הגנים של האם בלבד ואין ביכולת מערכת הגנים התקינה שתורם האב לצאצא באמצעות תא הזרע לתקן את הפגם. בשתי התסמונות מתרחשת מוטציית השמט בכרומוזום 15 וכן השתקת הקטע הקריטי בכרומוזום ההומולוגי.

 

במשך שנים החוקרים מצאו שבין 20% ל-30% מאלה עם תסמונת פראדר-ווילי אין להם השמט בכרומוזום שמספרו 15, ובכל זאת הם לוקים בתסמונת והם לא יכלו להסביר זאת. הפתרון נמצא כאשר אותרה התופעה של דיסומיה חד-הורית. האנשים הללו ירשו שני העתקים של כרומוזום אימהי, דיסומיה חד-הורית אימהית בכרומוזום 15 (mat UPD15). לפרטים אילו חסר כרומוזום 15 אבהי ולכן שום גן PWS לא מתבטא.

בשנת 1992 פורסם המקרה הראשון של דיסומיה חד-הורית הקשורה לפסיפס מתוחם שליה. תינוק עם תסמונת פראדר-ווילי שמקורה ב - mat UPD15, נולד לאחר שטריזומיה של כרומוזום 15 אובחנה אצלו בבדיקת סיסי השליה וקריוטיפ דיפלואידי נורמלי נמצא בבדיקת מי שפיר.

ט. הקשר בין דיסומיה חד-הורית לתורשה רצסיבית

בשנת 1988 ספנס ועמיתיו דיווחו על דיסומיה חד-הורית אצל נערה בת 16 עם סיסטיק פיברוזיס (CF). סיסטיק פיברוזיס היא מחלה תורשתית אוטוזומלית רצסיבית. על מנת לחלות במחלה מעין זו הילדה הייתה צריכה לרשת אלל פגום מאביה ואלל פגום מאימה. במלים אחרות, שני הוריה אמורים להיות נשאים. למרבה ההפתעה האב לא היה נשא, אבל האם כן. מאין הנערה ירשה אלל פגום נוסף? החוקרים מצאו שהנערה ירשה שני כרומוזומים אימהיים שמספרם 7 מאמה הנשאית. לנערה

היה דיסומיה חד-הורית אימהית וליתר דיוק איזודיסומיה.

במצב של איזודיסומיה, מחלות רצסיביות נדירות עלולות לבא לידי ביטוי מכוון שהצאצא יורש שני אללים (במקום אחד) של הגן הרצסיבי מן הנשא. ושום אלל דומיננטי מן ההורה השני הדרוש למיסוך הגן הרצסיבי.

 

מאמרים נוספים בתורשה וגנטיקה

 
 

תאריך עדכון: ‏יום ראשון, 13 בפברואר ‏2011





תגובות

יש להתחבר לאתר על מנת להוסיף תגובה חדשה

אין תגובות לכתבה
למעלה