כיצד מתרחש פסיפס כרומוזומלי?


מאמר רביעי בסדרה "תורשה וגנטיקה". המאמר הקודם תאר באופן כללי מהו פסיפס כרומוזומלי וכיצד הוא עלול להתרחש. במאמר זה מתוארים סוגי הפסיפס והמנגנונים השונים שעלולים לגרום להיווצרותו. במאמר זה הסבר מפורט של שני מנגנונים אפשריים להתרחשות של פסיפס כרומוזומלי. ההסבר מלווה באיורים.

אריה סעדה 13.02.11

כיצד מתרחש פסיפס כרומוזומלי?

מאת אריה סעדה עדכון: 13/02/2011
 

 

התפתחות העובר הראשוני | שני שיבושים אפשריים בעת חלוקת התא | מקור סומטי לפסיפס | מקור מיוטי לפסיפס | ההשפעות של המקור לפסיפס על שורות התאים | הגורמים המשפיעים על תבנית הפסיפס

 

פסיפס כרומוזומלי מתרחש עקב שבוש בהעברה מדויקת של החומר התורשתי בשלבים המוקדמים של התפתחות הביצית המופרית. אי לכך, נקדים ונתאר את השלבים המוקדמים בהתפתחותו של העובר מן הביצית המופרית ונסביר את השיבושים הכרומוזומליים האופייניים לחלוקת תא. לאחר מכן, כדוגמא, נסביר כיצד פסיפס הכרומוזומלי מסוג טריזומיה  בכל זאת מתרחש, והשפעות הפסיפס על התפתחות התינוק.

א. התפתחות העובר הראשוני

בהפריה, תאי הזרע והביצית מתלכדים ליצירת זיגוטה עם 46 כרומוזומים. לאחר מכן הזיגוטה, תא ביצית מופרית, נכנסת לשלב של חלוקות תא עוקבות ונוצר עובר בני שניים, ארבעה, שמונה, תאים וכך הלאה. תהליך זה נקרא התלמה. בתהליך ההתלמה העובר הראשוני כמעט ואינו גדל, אבל מספר התאים שלו עולה במהירות ואילו גודלם קטן בהדרגה. האיור הבא מדגים את הפיכתה של זיגוטה חד תאית לבלסטולה בת 64 תאים.

 

במהלך ההתלמה לאחר חמש חלוקות תא, מיטוזות, עוקבות מתקבל כדור של תאים הנראה כמו תות קטן בגודל של 32 תאים, המכונה מורולה  (morula). בשלב המורולה כל תא הוא תא גזע עוברי, והוא נקרא בלסטומיר  (blastomere). כל תא מוצא מכיל חומר גנטי זהה לתא המקור, על פי רוב 46 כרומוזומים. כל תאי המוצא שווים בכושר התפתחותם בכוח, אע"פ שבפועל כל אחד מהם נועד לגורל מיוחד, מי לגוף העובר, מי לשליה ומי לתא נבט. כאשר התאים במורולה מכפילים עצמם נוצר חלל בכדור וגם גוש תאים פנימיים והיא הופכת לבלסטולה (blastocyst). החלל נוצר מדחיקת התאים המתהווים מן המרכז לעומת ההיקף, עד שהם מסתדרים בשכבה אחת מסביב לחלל ממולא נוזל שנקרא חלל בועית  (balstocoel). גוף העובר מתפתח ממספר תאים, לכל היותר חמישה תאים שבבלסטולה. השליה מתפתחת ממרבית התאים שבבלסטולה. לפיכך, אם  מתרחשת מוטציה באחד התאים בשלב זה הסבירות רבה יותר שהתא מיועד לשליה מאשר לעובר עצמו. מכאן שלא כל שיבוש שנמצא בבדיקה של סיסי השליה בהכרח מורה על פגם בעובר עצמו, ויש צורך בלקיחת דגימה מן העובר עצמו.

ב. שני שיבושים אפשריים בעת חלוקת התא

לפני שנסביר על המקורות לפסיפס נקדים ונתאר את תהליך חלוקת התא הרגיל, ולאחר מכן נתאר את שני השיבושים במהלך חלוקת התא אשר להם השפעה על היווצרות פסיפס כרומזומלי. הזיגוטה מתחלקת בתהליך שנקרא מיטוזה. במהלך המיטוזה כל כרומוזום משוכפל במדויק. העתקים קשורים זה לזה בצנטרומר משותף בצורה הדומה לאות X. העתקים הללו נקראים כרומטידות-אחיות. הכרומטידות-אחיות נפרדות זו מזו ומתחלקות בין שתי תאי בת שונים. האיור משמאל מדגים מיטוזה טיפוסית. המטרה של המיטוזה היא להוריש העתק שלם של החומר התורשתי לכל תא בת. התוכן הגנטי של תאי הבת זהה בכל לזה של התא המקורי.

לפעמים מתרחשת תקלה בהפרדה או בחלוקה של הכרומוזומים במהלך המיטוזה. בהפרדה, שתי כרומטידות-אחיות נשארות צמודות ומגיעות לאותו תא-בת. בחלוקה, שני כרומוזומים זהים עוברים לאותו תא-בת בגלל תפקוד לקוי של מנגנון חלוקת הכרומוזומים. שיבוש בהפרדה או בחלוקה נקרא אי-הפרדה. בכתבה קודמת דובר על אי-הפרדה במיוזה במהלך יצירת תא מין. אי-הפרדה לאחר היווצרות הזיגוטה נקראת אי-הפרדה במיטוזה. תקלה נוספת שעלולה להתרחש היא פיגור של כרומוזום בשלב האנפאזה. בשלב זה אחד הכרומוזומים מפגר, נשרך מאחור והוא אינו מספיק להגיע לקוטב התא יחד עם כל אחיו. בסופו של דבר הוא אינו נכלל בגרעין של אחד מתאי הבת. פיגור כרומוזום באנפאזה  (anaphase lag) הוא קרוב לוודאי המנגנון הנפוץ יותר ליצירת טריזומיה (ראה הסבר מפורט בהמשך).

 

שני מקורות לפסיפס. פסיפס יכל להיווצר מביצית תקינה עם 46 כרומוזומים וגם מביצית לא תקינה עם 47 כרומוזומים. פסיפס, שמקורו בביצית לא תקינה, מקורו מיוטי, כי אי-הפרדה במיוזה נגרמת מלכתחילה בתא מין. פסיפס, שמקורו בביצית תקינה, מקורו סומטי, כי אי-הפרדה במיטוזה נגרמת בתאים שלאחר ההפריה.

ג. מקור סומטי לפסיפס

אי-הפרדה במיוזה בביצית מופרית עם 46 כרומוזומים מובילה לשורת תאים שונה עם כרומוזום עודף. איור א' מדגים מקור סומטי להיווצרות טריזומיה. התא עם שלושת הכרומוזומים יתכן וימשיך להתרבות ואילו התא עם הכרומוזום החסר לעיתים קרובות יכולותיו נפגעות בצורה חמורה והוא על פי רוב לא ימשיך להתרבות.

מקור מיוטי לטריזומיה

 

ד. מקור מיוטי לפסיפס

פסיפס יכל להיווצר מביצית מופרית עם מספר כרומוזומים לא תקין, 47 במספר. פיגור באנפאזה בעת התרבות הביצית מובילה לאובדן של הכרומוזום העודף. במהלך שלב אנפאזה הכרומוזום העודף משתרך מאחור והוא אינו מצליח להיכלל במערך של התא החדש, לאחר מן הוא מבודד ובסופו של דבר הולך לאיבוד. האיור הבא מדגים את יצירת טריזומיה שמקורה במיוזה.

"שיבוש" זה בזיגוטה לא תקינה המכילה טריזומיה ניתן להבינה כ"תיקון המצב" ולכן היא נקראת היחלצות מטריזומיה (trisomic rescue). אם ההיחלצות מטריזומיה משפיעה על שורות התאים המיועדות להוות עובר, אז ההרכב הכרומוזומלי הלא תקין של העובר נחלץ בשלום.

ה. ההשפעות של המקור לפסיפס על  שורות התאים

לעיתוי של אי-הפרדה יש השפעה מכרעת על התוצאה.  באיור מודגם שיבוש במיטוזה שהתחולל בשלב של ארבעה תאים רק באחד התאים המוצג בצבע ירוק. שני תרחישים אפשריים:

 

תרחיש ראשון שמקור מיוטי - ראשיתו תא ביצית מופרית לא תקינה עם 47 כרומוזומים - התא הירוק מיצג הפעם תא עם 46 כרומוזומים בגלל היחלצות מטריזומיה. לאחר מספר חלוקות תא ימצאו חלק מן התאים עם 46 כרומוזומים והאחרים עם 47 כרומוזומים. פסיפס ממקור מיוטי יתבטא בשיעור גדול יותר של תאים עם טריזומיה.
תרחיש שני שמקורו סומטי - ראשיתו בתא ביצית מופרית תקינה עם 46 כרומוזומים - התא הירוק מיצג תא עם 47 כרומוזומים בגלל אי-הפרדה. לאחר מספר חלוקות תא נוספות ימצאו חלק מן התאים עם 46 כרומוזומים והאחרים עם 47 כרומוזומים. פסיפס ממקור סומטי יתבטא בשיעור קטן יותר של תאים עם טריזומיה

ו. הגורמים המשפיעים על תבנית הפסיפס

השכיחות של פסיפס ממקור סומטי לעומת השכיחות של פסיפס ממקור מיוטי בקרב תינוקות תלויה בכרומוזום המעורב, ביכולת הקיום של התאים עם הטריזומיה ובשורת התאים המסוימת. כמו כן, בריאותו של התינוק המתפתח תלויה  בתבנית הפסיפס. מספר גורמים משפעים על המאפיינים של התבנית -

1. כמות תאי הגזע הנוכחים בעת אי-הפרדה או ההיחלצות

ככל שהשיבוש מתרחש בשלב מוקדם יותר, כפי שהאיור מדגים, הוא ישפיע על שיעור גדול יותר של תאי התינוק. פסיפס, שמקורו בחלוקת תא ראשונה או שניה של המיטוזה מוביל למעשה לפסיפס מקיף מכוון שמרבית רקמותיו של התינוק נגועים ובדרך כלל בצורה לא אחידה. שבוש בשלב מאוחר יותר, למשל בשלב הבלסטולה, ישפיע על שיעור קטן יותר של תאים. תקלה מאוחרת ייתכן ותוביל לשורת תאים לא תקינה המתוחמת לאזור מסוים או רקמה מסוימת בעובר המתפתח. באופן תיאורטי אם השיבוש מתרחש רק בתאים המיועדים להפוך לשליה אז התאים הלא תקינים מתחומים לשליה בלבד ולא יימצאו בעובר. באותה מידה, אם מתרחשת היחלצות מטריזומיה בתאים המיועדים להפוך לתינוק אז התאים הלא תקינים מתחומים לשליה בלבד ולא יימצאו בעובר. סוג זה נקרא פסיפס מתוחם שליה (confined placental mosaicism). אם השיבוש מתרחש בתאים המיועדים להפוך לעובר אז התאים הלא תקינים מתחומים בתינוק בלבד הפסיפס יקרא פסיפס מתוחם עובר (confined embryonic mosaicism). קשה מאוד לאבחן פסיפס מתוחם בוודאות מכוון שקשה לקחת דגימות מכל רקמותיו של הפרט.

2. סוג התאים המעורבים בפסיפס

 התפתחותו ובריאותו של העובר הנגוע תלויות גם בסוג התאים שהשתבשו. שינוי במספר הכרומוזומים הוא בעל ערך רק אם יש לו השפעה על תפקוד רקמה אחת או יותר. אם הכרומוזום העודף מכיל הנחיות גנטיות קריטיות לתפקוד רקמה זאת אז התפקוד הכולל של הרקמה יפגע, מאידך גיסא, יכולה להיות סלקציה כנגד התאים הנגועים.

3. יכולת ההישרדות של התא המשובש

גם ליכולת ההישרדות של התא השפעה חשובה של תבנית הפסיפס. השאלה היא, האם התאים עם הסטייה הכרומוזומלית יוכלו להמשיך ולהתרבות? מנגנונים מסוימים לברירת תאים מונעים מתאים עם טריזומיה מלהתרבות ובכך, מתבצע צמצום או סילוק ההשפעה של התקלה שמקורה אי-הפרדה. נראה שלכרומוזום הספציפי המעורב יש תפקיד חשוב ביכולתו של התא לשרוד. מחקרים אודות תרביות תאים מראים שתאים עם טריזומיה בדרך כלל מתרבים במהירות פחותה ומתים יותר מאשר תאים רגילים.

 

מאמרים נוספים בתורשה וגנטיקה

 
 

תאריך עדכון: ‏יום ראשון, 13 בפברואר ‏2011





תגובות

יש להתחבר לאתר על מנת להוסיף תגובה חדשה

אין תגובות לכתבה
למעלה