כיצד מתרחשת טריזומיה?

א. מהי טריזומיה? | ב. רקע אודות תהליך הפריה נורמלי | ג. שיבושים במהלך המיוזה | ד. מה גורם לאי-הפרדה? | ה. כיצד מתרחשת טריזומיה בעובר? | ו. מה קורה במונוזומיה?

א. מהי טריזומיה?

טריזומיה היא מצב לא תקין בתא רגיל בו נוכחים שלושה (במקום שני כרומוזומים הומולוגיים, אחד מכל הורה) עותקים של כרומוזום מסוים ובסך הכל מצויים בו 47 כרומוזומים במקום 46. מאידך, דיסומיה היא המצב התקין בתא רגיל בו נמצאים זוג כרומוזומים הומולוגיים. הטריזומיה שכיחה ומוערכת ב- 20% מסך ההתעברויות הידועות, והיא נעה בין 2% מההתעברויות בקרב נשים צעירות מתחת לגיל 25 ל-35% מההתעברויות אצל נשים מעל גיל 40.

תסמונת דאון היא השכיחה ביותר בקרב התסמונות שסיבתה טריזומיה. תסמונת דאון נגרמת בין היתר מנוכחות של עותק עודף של כרומוזום 21, על כן תסמונת דאון נקראת גם טריזומיה 21. להזכיר, הכרומוזומים ממוספרים על פי גודלם בקריוטיפ. הקריוטיפ של תסמונת דאון נכתב כך: 47 XX+21, לאישה או 47 XY+21 לגבר. שמונים אחוזים מהתעברויות עם טריזומיה 21 מסתיימות בהפלה מוקדמת.

מלבד תסמונת דאון, טריזומיה 21, קיימים תסמונות נוספות שסיבתם טריזומיה. תסמונת אדאורד (Edward syndrome) שמקורו בטריזומיה 18, ותסמונת פטיו (Patau syndrome) שמקורו בטריזומיה 13.
טריזומיה 13 וטריזומיה 18 הן סטיות כרומוזומליות חמורות, קטלניות, המובילות בדרך כלל למוות בילדות המוקדמת, לעיתים קרובות בשנה הראשונה. מרבית ההתעברויות עם טריזומיה 13 או 18 מסתיימות בהפלות מוקדמות. ככלל, טריזומיה של כרומוזומים אוטוזומליים (שאינם כרומוזומי המין) מובילה להפלות מוקדמות.

טריזומיה של כרומוזום המין משפיעה פחות על הגדילה וההתפתחות של התינוק ולעיתים בני אדם עם כרומוזום מין עודף יכל להיות ללא סימפטומים מיוחדים. דוגמאות לטריזומיה של כרומוזום המין הם: XXX, XYY, XXY. תסמונת קליינפלטר (Klinefelter syndrome) היא טריזומיה שהקריוטיפ שלה 47, XXY. גבר עם תסמונת זאת יתאפיין במבנה גוף גבוה ורזה, אשכים קטנים, חוסר זרע, שדיים מוגדלים ומיעוט שיער על הגוף והפנים.

ב. רקע אודות תהליך רבייה נורמלי

השלב הראשון ברבייה הוא יצירת גמטות, תאי רבייה. הגמטות של גברים הן תאי זרע ושל נשים הן תאי ביצית. תאי זרע ותאי ביצית מכילים חצי מכמות הכרומוזומים הרגילה, 23 כרומוזומים במקום 46 כרומוזומים. בעת ההפריה, התלכדות תא הזרע והביצית, כמות הכרומוזומים הנחוץ לצאצא החדש ישווה למצוי מלכתחילה אצל כל אחד מהוריו. התהליך של הפחתת מספר הכרומוזומים בתאי הרבייה נקרא מיוזה, חלוקת הפחתה.

המיוזה עצמה כוללת שני שלבים עוקבים של חלוקות תא. השלב הראשון נקרא מיוזה I והשלב השני נקרא מיוזה II. מיוזה רגילה ללא שיבושים מוצגת באיור הבא. לצורך הפשטות האיור עוקב אחר זוג אחד של כרומוזומים. בכל אופן, חשוב לזכור שכל ה-23 זוגות כרומוזומים מעורבים בתהליך בו-זמנית.

נניח שמדובר בזוג כרומוזומים שמספרם 16. אילו הם כרומוזומים הומולוגיים. נקרא לכרומוזום הוורוד כרומוזום אימהי אם הוא עבר בירושה מהאם. ונקרא לכרומוזום הכחול כרומוזום אבהי אם מקורו מהאב.

בשלב הראשון כל כרומוזום משוכפל במדויק. העתקים קשורים זה לזה בצנטרומר משותף בצורה הדומה לאות X. העתקים הללו נקראים כרומטידות-אחיות.

בשלב המיוזה I, חלוקת הפחתה ראשונה, הכרומוזומים ההומולוגיים מתחלקים בין שני תאי בת. כל תא מקבל חצי מכמות הכרומוזומים הרגילה. כל כרומוזום יחיד מכיל כמות כפולה של דנ"א, הדרושה להמשך החלוקה.

בשלב המיוזה II, חלוקת הפחתה שנייה, הכרומטידות מתחלקות בין שני תאי בת נוספים. התוצאה הסופית היא ארבעה תאי רבייה, גמטות, המכילים 23 כרומוזומים כל אחד.

ספרמטוגנזה הוא התהליך של יצירת תאי זרע. בספרמטוגנזה התוצאה של המיוזה היא ארבעה תאי זרע שיכולים להפוך לתאי זרע בשלים. ספרמטוגנזה הוא תהליך בלתי פוסק במהלך חייו המיניים של הזכר.

תהליך יצירת תא ביצית נקרא אואוגנזה. אואוגנזה שונה מספרמטוגנזה. באואוגנזה התוצאה של המיוזה היא ביצית אחת בשלה ושלשה תאים קוטביים. תאים קוטביים הם תוצר לוואי של יצירת הביצית הבשלה והם קטנים יותר. במהלך המיוזה הראשונה האאוציט הראשוני מתחלק לשני תאי בת לא שווים. התא הגדול יותר מקבל את כל מרכיבי התא החיוניים (ציטופלסמה ואברונים) והופך לאואוציט משני ואילו התא הקטן יותר הופך לתא קוטבי ראשון. במהלך המיוזה השנייה האואוציט המשני מתחלק גם הוא לשני תאי בת לא שווים. התוצאה תא ביצית ותא קוטבי שני. בו זמנית התא הקוטבי הראשון מתחלק אף הוא לשני תאי בת ובהמשך שלושת התאים הקוטביים מתנוונים ומתים. הביצית גדולה הרבה יותר מתא הזרע והיא כוללת את החומרים החיוניים להתפתחות העובר לאחר ההפריה. הזכר מייצר 200 מליון תאי זרע בשלים ביום, בעוד האישה מייצרת ביצית אחת בשלה בכל מחזור חודשי.

ג. שיבושים במהלך המיוזה

לפעמים מתרחש שיבוש בהפרדה בין הכרומוזומים במהלך יצור גמטה, תא זרע או ביצית. שיבוש זה נקרא אי-הפרדה. אי-הפרדה יכולה להתרחש במהלך המיוזה הראשונה או השנייה. שיבוש בהפרדה בין הכרומוזומים מוצג באיורים הבאים.

במיוזה הראשונה, השיבוש מתרחש כאשר בני זוג הומולוגיים נעים לאותו תא בת. התוצאה הסופית לאחר המיוזה השניה היא שני תאי בת עם שני העתקים של כרומוזומים במקום אחד (התאים נקראים תאים דיסומיים), ושני תאי בת החסרים כרומוזום (התאים נקראים תאים נוליסומיים).

במיוזה השנייה השיבוש מתרחש כאשר כרומטידות-אחיות אינן נפרדות והן מגיעות לאותו תא בת.

ד. מה גורם לאי-הפרדה?

הגורם לאי-הפרדה אינו ידוע. השיבוש כנראה מקרי. שום דבר שאדם עושה או אינו עושה במהלך שנות הפוריות יכל לגרום לשינויים כרומוזומליים אילו. אנו כן יודעים שאי-הפרדה מתרחשת בתדירות גבוה יותר בעת ייצור ביציות אצל נשים עם העלייה בגילן.

ה. כיצד טריזומיה מתרחשת אצל העובר?

בעת ההפריה תא זרע המכיל 23 כרומוזומים וביצית מתלכדים לביצית מופרית והעובר הראשוני מקבל בדיוק 46 כרומוזומים. אם תא זרע או ביצית מכילים העתק עודף של כרומוזום בגלל אי-הפרדה במהלך המיוזה הראשונה או השנייה אז כמות הכרומוזומים בתא המין תהיה 24 כרומוזומים במקום 23. אם תא הזרע או הביצית יופרו על ידי גמטה נורמלית אזי הביצית המופרית תכיל 47 כרומוזומים במקום 46.

האיור הבא מדגים הפריית ביצית עם כרומוזום עודף בעקבות שיבוש במיוזה הראשונה.

האיור הבא מדגים הפריית ביצית עם כרומוזום עודף בעקבות שיבוש במיוזה השנייה.

מה ההבדל בין שני האיורים? - בשני האיורים קיים כרומוזום עודף אחד. אך ההבדל הוא בצבע הכרומוזומים או במילים אחרות מקור הכרומוזומים והשוני ביניהם.

1. אם השיבוש מתרחש במהלך המיוזה הראשונה, הביצית המופרית תכיל שלשה כרומוזומים שונים. למרות ששני הכרומוזומים הבאים מהביצית הם בני זוג הומולוגיים, הם מכילים מידע גנטי שונה. הכרומוזום הורוד מקורו מהסבתא והכרומוזום הכחול מקורו מהסבא.
2. אם השיבוש מתרחש במהלך, המיוזה השנייה, הביצית המופרית תכיל שני כרומוזומים דומים לחלוטין, כמעט. שני הכרומוזומים הבאים מהביצית הם אומנם כרומטידות אחיות אשר מכילות מידע גנטי דומה, אבל לעתים, ישנו הבדל פעוט בין שני הכרומוזומים הכחולים במידה והם עברו תהליך הנקרא רקומבינציה, שחלוף. השחלוף מתרחש לפני המיוזה הראשונה לאחר הכפלת הכרומוזומים.  במהלך שחלוף הכרומטידות-אחיות נצמדות לכרומטידות האחיות של בן הזוג ההומולוגי ושתי הכרומטידות הצמודות אחת לשנייה מחליפות ביניהן קטעים תואמים. התהליך, המשתקף באיור, בא להבטיח שונות גדולה יותר בין הגמטות. ארבעת הגמטות בסוף התהליך יהיו ייחודיות.

 לסיכום, התוצאה של אי-הפרדה במהלך המיוזה הראשונה או השנייה עלול להוביל לעובר עם כרומוזום עודף בכל חלקי גופו, אך לא תמיד. על כך, במאמר הבא "כיצד מתרחש פסיפס כרומוזומלי".

ו. מה קורה במונוזומיה?

הצצה נוספת באיור המדגים אי-הפרדה דורשת הסבר נוסף לשאלה: מה קורה לגמטות הריקות? אילו הם תאי זרע או ביצית עם כרומוזום חסר. אם אחד מאותם גמטות מופרות על ידי גמטה נורמלית התוצאה תהיה מונוזומיה. מונוזומיה היא מצב בתא בו ישנו העתק אחד של כרומוזום במקום שניים, 45 כרומוזומים במקום 46. בדרך כלל סטייה כרומוזומלית מעין זאת היא קטלנית, מלבד מונוזומיה של כרומוזום X.